一、发病原因
1.感染因素（45%）
可由甲、乙肝病毒，单纯疱疹病毒，风疹病毒等引起，还有细菌感染所致的中毒性肝炎。还可能是弓形体原虫、梅毒螺旋体等引起。
2.胆汁排泄障碍（30%）
可由肝脏内外胆管发育不全、胆汁黏稠、肝脏或胆道肿物等引起。非特异性的多核巨细胞形成，胆汁淤积，肝间质和门脉区有炎症细胞浸润，程度与病情轻重有关，轻者肝小叶结构正常，重者可紊乱失常，肝细胞点状或片状坏死，柯氏细胞和小胆管增生，久病者门脉周围可有纤维化，巨细胞包涵体病的受累细胞呈现猫头鹰眼状的核内包涵体为其特征。
3.家族中遗传代谢性缺陷病（15%）
包括半乳糖血症、果糖不耐受症、糖原累积病等。
二、发病机制
1.感染性肝炎：
大多指胎内感染的肝炎，围生期感染的意义特别重要，特别是TORCH感染(TORCH infections)，即T∶toxoplasma，弓形虫;R∶rubella virus，风疹病毒;C∶cytomegalic virus，CMV，巨细胞病毒;H∶herpes simplex virus，HSV，单纯疱疹病毒;O∶other，其他感染，我国学者经过大量深入的研究证明，CMV在本综合征的病原中占首位，并发现CMV感染可能发展为胆管闭锁，而且与胆总管囊肿有密切关系。
2.先天性胆管闭锁或胆汁淤积
包括先天性肝内和肝外胆管闭锁，不同原因引起的胆汁淤积(主要有溶血后胆汁黏稠症等)。
3.先天性遗传代谢性疾病所致的肝脏损害
糖(主要是半乳糖和果糖)，氨基酸和胆红素的代谢异常均可是本综合征的病因基础，在以代谢异常为病因者中，α1抗胰蛋白酶(α1-AT)缺陷是引起婴幼儿原发性慢性肝内胆汁淤滞的重要原因，其他如1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶(UGUT)缺乏引起的半乳糖血症，磷酸果糖醛缩酶(FPA)缺陷导致果糖不耐受症，葡萄糖-6-磷酸激酶缺陷导致糖原贮积症等，氨基酸代谢异常的代表性疾病是遗传性酪氨酸血症Ⅰ型，基于胆酸代谢异常的疾病有特发性梗阻性胆管病和家族性进行性肝内胆汁淤滞综合征(Byler disease)等。
往往多种因素共同致病，感染，先天性肝胆异常与先天性代谢性异常混淆于本综合征之中。
