盐酸四环素片

伊班膦酸钠

本品主要成份为：盐酸四环素。其化学名称为：6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a，5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐。

本品主要成分为伊班膦酸钠。

福建汇天生物药业有限公司

亚宝药业四川制药有限公司

国药准字H35020381

国药准字H20133125

1.本品作为首选或选用药物应用于下列疾病。（1）立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热。（2）支原体属感染。（3）衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。（4）回归热。（5）布鲁菌病。（6）霍乱。（7）兔热病。（8）鼠疫。（9）软下疳。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。2.由于目前常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌本品呈现敏感时，方有指征选用该类药物。本品亦不宜用于治疗溶血性链球菌感染和任何类型的葡萄球菌感染。3.本品可用于对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、单核细胞增多性李斯特菌感染的患者。

1、本品用于治疗绝经后骨质疏松症。

口服，成人常用量：一次0.25～0.5g，每6小时1次。8岁以上小儿常用量：一日25～50mg/kg，分4次服用。疗程一般为7～14日，支原体肺炎、布鲁菌病需3周左右。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 伊班膦酸钠注射液：仅供静脉使用，应在医院内由专业医护人员实施。 1、用于治疗绝经后骨质疏松症：本品的推荐剂量为一次2mg，每3个月一次。取本品2mg稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液250ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。患者必须补充钙和维生素D（参见【注意事项】部分）。如果错过了一次滴注，在方便时应该尽快补上。此后，从最后一次静脉滴注之日起，应该安排好每3个月静脉滴注一次。 2、用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛：本品推荐剂量为4mg，每3-4周一次。取本品4mg稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静脉滴注，时间不少于2小时。国外说明书推荐的用法用量为一次6mg，稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液100ml中静脉滴注，时间不少于15分钟。 3、用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症：在用本品治疗前应适量给予0.9%氯化钠溶液进行水化治疗。本品用量应依据高血钙的程度决定。推荐中度高钙血症患者（经白蛋白纠正后血钙3mmol/L）的平均天数为18-19天，给药达6mg的患者，复发的平均天数为26天。 4、肾脏功能不全者用药：国内尚缺乏对肾脏功能不全患者的研究数据，以下为国外临床用药剂量推荐（参见【药代动力学】部分）。 （1）绝经后骨质疏松症患者：国外说明书推荐的用法用量为一次3mg，在15-30秒内静脉注射，每3个月一次。对于轻度或中度肾脏功能不全者（肌酐清除率≥30ml/min）无须调整剂量，重度肾脏功能不全者（肌酐清除率＜30ml/min），因临床研资料比较有限，不建议应用伊班膦酸钠注射液。 （2）高钙血症和恶性肿瘤骨转移患者：肌酐清除率≥50CLcr＜80ml/min，剂量/输注时间6mg/15min，输注体积100ml。肌酐清除率≥30CLcr＜50ml/min，剂量/输注时间4mg/1h，输注体积500ml。肌酐清除率＜30ml/min，剂量/输注时间2mg/1h输注体积500ml。每3-4周一次；20.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液。 5、肝脏功能损害者用药：无须调整剂量（参见【药代动力学】部分）。

对四环素类药物过敏者禁用。

1、对本品及辅料或其它双膦酸盐过敏者禁用。 2、未纠正的低血钙者禁用。 3、儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。 4、严重肾功能不全者禁用。

1.本品作为首选或选用药物应用于下列疾病。（1）立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热。（2）支原体属感染。（3）衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。（4）回归热。（5）布鲁菌病。（6）霍乱。（7）兔热病。（8）鼠疫。（9）软下疳。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。2.由于目前常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌本品呈现敏感时，方有指征选用该类药物。本品亦不宜用于治疗溶血性链球菌感染和任何类型的葡萄球菌感染。3.本品可用于对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、单核细胞增多性李斯特菌感染的患者。

1、本品用于治疗绝经后骨质疏松症。

1.消化系统：胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻，偶有胰腺炎等。偶有食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即上床的患者。2.肝毒性：通常为脂肪肝变性，妊娠期妇女、原有肾功能损害的患者易发生，亦可发生于并无上述情况的患者。本品所致胰腺炎也可与肝毒性同时发生，患者并不伴有原发性肝病。3.变态反应：多为斑丘疹和红斑，此外可见荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼疮皮损加重，表皮剥脱性皮炎并不常见。偶有过敏性休克和哮喘发生。某些用本品的患者日晒时可能有光敏现象。所以，建议患者不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑应立即停药。4.血液系统：偶可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。5.中枢神经系统：偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等。6.肾毒性：原有显著肾功能损害的患者可能发生氮质血症、高磷酸血症和酸中毒。7.二重感染：长期应用本品可诱发耐药金葡菌、革兰阴性杆菌和真菌等引起的二重感染，严重者可致败血症。8.本品的应用可使人体内正常菌群减少，导致维生素缺乏，真菌繁殖，出现口干、咽炎、口角炎、舌炎等。

1、恶性肿瘤引起的高钙血症的治疗：在该适应症中进行了对照临床试验，按推荐剂量静脉注射伊班膦酸钠，治疗后最常见的不良反应为体温升高。个别患者报告了流感样综合征包括发热、寒战、骨痛和/或肌肉痛。大多数情况下，这些症状在数小时或数天内消失，无需特殊治疗。 （1）代谢和营养障碍：常见：低钙血症。 （2）肌肉骨骼和结缔组织疾病：常见：骨痛不常见：肌肉痛。 （3）全身疾病和给药部位反应：非常常见：发热。不常见：流感样疾病、寒战。 （4）已报告的频率较低的其它反应如下：免疫系统疾病：非常罕见：超敏反应。皮肤和皮下组织疾病：非常罕见：血管神经性水肿。呼吸系统，胸腔和纵膈疾病：非常罕见：支气管痉挛。 （5）对乙酰水杨酸过敏的哮喘患者在接受其它双膦酸盐治疗时，可能诱发支气管痉挛。 2、乳腺癌骨转移相关事件的预防：伊班膦酸钠在乳腺癌骨转移患者中按照推荐剂量（6mg）进行了与安慰剂的对照临床试验。 （1）发生率高于安慰剂的常见不良反应：感染和侵染：感染。内分泌异常：甲状旁腺功能障碍。神经系统异常：头痛、头晕。味觉障碍（味觉反常）。眼部异常：白内障。心脏疾病：束支传导阻滞。呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：咽炎。胃肠系统疾病：腹泻、消化不良、呕吐、胃肠道疼痛。皮肤皮下组织异常：皮肤病、瘀斑。骨骼肌肉和结缔组织异常：肌痛、关节痛、关节功能障碍、骨关节炎。全身性反应：衰弱、流感样症状外周水肿、口渴。检查：γ-转氨基酶升高、肌酐升高。 （2）其它较低频率的不良反应如下：不常见：感染和侵染：膀胱炎、阴道炎、口腔念珠菌感染。良性肿瘤和恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）：良性的皮肤赘生物。血液和淋巴系统：贫血、恶液质。新陈代谢和营养异常：低磷血症。精神絮乱：睡眠障碍、焦虑、情绪不稳定。神经系统异常：脑血管疾病、神经根损害、健忘症、偏头痛、神经痛、过度紧张、感觉过敏、口周感觉异常、嗅觉异常。耳和内耳异常：耳聋。心脏疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸。血管疾病：高血压、淋巴水肿、静脉曲张。呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：肺水肿、喘鸣。胃肠系统疾病：肠胃炎、吞咽困难、胃炎、口腔溃疡、唇炎。肝胆疾病：胆石症。皮肤和皮下组织异常：皮疹、脱发。肾和泌尿系统异常：尿潴留、肾囊肿。生殖系统和乳腺疾病：盆腔疼痛。全身和给药部位异常：低体温。检查：血液碱性磷酸酶升高、体重降低。损伤，中毒及医疗处置并发症：损伤、注射部位疼痛。

1.交叉过敏反应：对一种四环素类药物呈过敏者可对本品呈过敏。2.对诊断的干扰：1.测定尿邻苯二酚胺（Hingerty法）浓度时，由于本品对荧光的干扰，可使测定结果偏高。2.本品可使碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶（AST、ALT）的测定值升高。3.长期用药应定期检查血常规以及肝、肾功能。4.应用本品时应饮用足量（约240ml）水，避免食道溃疡和减少胃肠道刺激症状。5.本品宜空腹口服，即餐前1小时或餐后2小时服用，以避免食物对吸收的影响。6.下列情况存在时须慎用或避免应用：1.原有肝病者不宜用此类药物。2.肾功能损害的患者不宜应用此类药物，如确有指征应用时须慎重考虑，并调整剂量。7.治疗性病时，如怀疑同时合并梅毒螺旋体感染，用药前须行暗视野显微镜检查及血清学检查，后者每月1次，至少4次。本品可透过胎盘屏障进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区内，引起胎儿牙齿变色，牙釉质再生不良及抑制胎儿骨骼生长，该类药物在动物实验中有致畸胎作用，因此妊娠期妇女不宜应用。妊娠期妇女对四环素的肝毒性反应尤为敏感，应避免使用此类药物。本品可自乳汁分泌，乳汁中浓度较高，对乳儿有潜在的发生严重不良反应的可能，哺乳期妇女应用时应暂停哺乳。在牙齿发育期间（怀孕中后期、婴儿和8岁以下儿童）应用本品时，四环素可在任何骨组织中形成稳定的钙化合物，导致恒齿黄染、牙釉质发育不良和骨生长抑制，故8岁以下小儿不宜用本品。老年患者常伴有肾功能减退，因此需调整剂量。应用本品易引起肝毒性，故老年患者需慎用。

1、警告：伊班膦酸钠注射液与其它双膦酸盐一样，静脉应用时可能引起一过性血钙降低。伊班膦酸钠注射液仅供静脉使用，注意不得动脉内使用或注射于静脉间组织内，否则可能引起组织损伤。除静脉外，伊班膦酸钠注射液不能经其它途径使用。伊班膦酸钠注射液非静脉用药的安全性和疗效尚不清楚。未研究输注本品对司机及操作机器者的反应能力及警觉性或认知功能的影响。 2、全身性：在使用伊班膦酸钠注射液前，必须先纠正低血钙、维生素D缺乏症和其它骨和矿物质代谢失衡的情况。足量摄入维生素D和钙制剂是非常重要的。对无法从饮食中足量摄取的患者，应考虑钙和/或维生素D治疗，可能出现低钙血症的患者，血清钙水平应相应校正。 3、肾损伤：静脉应用双膦酸盐药物可能引起肾毒性，表现为肾功能减退（例如：血清肌酐升高），极罕见的有肾功衰竭。临床研究没有证据显示长期使用伊班膦酸钠可导致肾功能衰竭的证据，严重肾毒性仅见于其它静脉用双膦酸盐药物。然而，患者使用伊班膦酸钠注射液前，应先检测血清肌酐水平，患者伴有肾脏疾病或其它疾病需要使用对肾脏有潜在毒性的药物时应慎重考虑。治疗期间密切监测其肾功能，血清钙，磷和镁离子浓度。发现肾功能衰退时，请停止使用伊班膦酸钠注射液。伊班膦酸钠注射液不宜给严重肾功能不全的患者使用（例如：患者血清肌酐>200μmol/L或者肌酐清除率<30ml/min）。 4、下颌骨坏死：下颌骨坏死在接受双膦酸盐治疗的患者中已有报道。多数病例来自于接受齿科治疗的癌症患者，但部分来自于绝经后骨质疏松症或其它疾病的患者。已知下颌骨坏死的危险因素包括癌症，伴随治疗（如化疗、放疗、皮质类固醇激素）及伴随疾病（如贫血、感染、已有齿科疾病）。多数报道病例来自于静脉注射双膦酸盐的患者，少数来自于接受口服药物治疗的患者。在治疗期间，这些患者应尽可能避免进行有创齿科手术。对于在双磷盐治疗期间发生下颌骨坏死患者，齿科手术可能导致病情恶化，对需要进行齿科手术的患者，目前尚无资料表明中断双磷盐治疗是否能够降低下颌骨坏死的危险。主治医师应根据患者个体的受益/风险评价进行临床判断，指导每个患者治疗。 5、肌肉骨骼痛：在已批准用于预防和治疗骨质疏松症的双膦酸盐药物上市后获得的经验中，双膦酸盐药物可引起严重的骨关节和/或肌肉疼痛，但这种情况并不常见。此类药物也包括伊班膦酸钠注射液。多数见于绝经后妇女，症状出现的时间从用药后一天至数月。停药后，多数患者症状会消失。再次使用同一种或另外双膦酸盐药物，可使症状复发。 6、患者须知：伊班膦酸钠注射液，需每3个月使用一次，如果错过注射的时间，尽快重新安排注射，注射完成后，以此时间每3个月使用一次，不要比每3个月更多频次地注射伊班膦酸钠，同时患者需补充钙剂和维生素D。 7、其它：由于缺乏临床临床资料，有严重肝脏疾病（肝功能不全）时不应按上述推荐剂量给药。有心衰危险性的患者应避免过多的液体补充。本品不得与其它种类双膦酸盐类药物合并使用。 8、孕妇及哺乳期妇女用药：动物实验研究提示：大鼠给予伊班膦酸钠显示有生殖毒性，静脉给药后乳汁中存在低浓度的伊班膦酸钠，尚无孕妇和哺乳期妇女使用伊班膦酸钠注射液的充分临床资料，对人类的潜在危险尚不明确，孕妇和哺乳期妇女禁用。 9、儿童用药：在儿科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推荐18岁以下患者使用。 10、老年用药：国外临床研究（DIVA研究）显示：在接受3个月3mg伊班膦酸钠静脉注射为期1年的患者中，51%的患者年龄在65岁以上，没有观察到这些患者在疗效和安全性上与年龄较低患者之间存在差异，但不排除一些老龄个体会更加敏感。 11、药物过量：伊班膦酸钠注射液上市前研究没有药物过量的病例报告，临床研究显示，高剂量伊班膦酸钠的毒性作用主要表现为肝和肾毒性，因此药物过量时应监测肝肾功能。静脉过量使用可能导致低钙血症，低磷血症和低镁血症，可分别静脉给予葡萄糖酸钙，磷酸钠和磷酸钾，硫酸镁进行纠正。过量给药后透析治疗应在2小时以内进行，否则将起不到有利作用。