利伐沙班片

克为德 (卡维地洛片)

主要成份：利伐沙班 化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺 分子式：C19H18ClN3O5S 分子量：435.89

本品主要成份卡维地洛。

吉林省博大制药股份有限公司

广州南新制药有限公司

国药准字H20213352

国药准字H20020707

预防静脉血栓、治疗深静脉血栓、肺栓塞、预防房颤患者的卒中和系统性栓塞。

1.原发性高血压：可单独用药，也可和其它降压药合用，尤其是噻嗪类利尿剂。

剂量必须个体化，需在医师的密切监测下加量. 1.高血压. (1)推荐起始剂量6.25mg/次，一日二次口服，如果可耐受，以服药后1小时的立位收缩压作为指导，维持该剂量7～14天，然后根据谷浓度时的血压，在需要的情况下增至12.5mg/次，一日二次.同样，剂量可增至25mg/次，一日二次.一般在7～14天内达到完全的降压作用.总量不得超过50mg/日. (2)本品须和食物一起服用，以减慢吸收，降低体位性低血压的发生.在本品的基础上加用利尿剂或在利尿剂的基础上加用本品，预计可产生累加作用，扩大本品的体位性作用 2.心功能不全. (1)在使用本品之前，洋地黄类药物、利尿剂和ACEI(如果应用)的剂量必须稳定.推荐起始剂量3.125mg/次，一日二次口服2周，如果可耐受，可增至6.25mg/次，一日二次.此后可每隔2周剂量加倍至患者可耐受的最大剂量.每次应用新剂量时，需观察患者有无眩晕或轻度头痛1小时.推荐最大剂量:<85kg者，25mg/次，一日二次.≥85kg者，50mg/次，一日二次. (2)本品须和食物一起服用，以减慢吸收，降低体位性低血压的发生. (3)每次增加剂量前，经评估心功能不全情况，如心功能恶化、血管扩张(眩晕、轻度头痛、症状性低血压)或心动过缓症状，以确定对卡维地洛的耐受性. (4)一过性心功能不全恶化可通过增加利尿剂剂量治疗，偶尔需要卡维地洛减量或暂时停药.血管扩张的症状对利尿剂或ACEI减量治疗有反应，如果症状不能缓解，可能需卡维地洛减量. (5)心功能不全恶化或血管扩张的症状稳定后，才可增加本品剂量.如果心功能不全患者发生心动过缓(脉搏<55次/分)，必须减量.

1.NYHA分级IV级失代偿性心功能不全，需要静脉使用正性肌力药物患者。 2.气管痉挛(2例报道持续性哮喘患者服用单剂卡维地洛死亡)或相关的气管痉挛状态。 3.二度或三度房室传导阻滞。 4.病态窦房结综合症。 5.心源性休克。 6.严重心动过缓。 7.临床严重肝功能不全患者。 8.对本品过敏者禁用。 9.糖尿病酮症酸中毒、代谢性酸中毒。

预防静脉血栓、治疗深静脉血栓、肺栓塞、预防房颤患者的卒中和系统性栓塞。

1.原发性高血压：可单独用药，也可和其它降压药合用，尤其是噻嗪类利尿剂。

1.高血压 (1)发生率≥1%，不考虑因果关系的不良事件:乏力，心动过缓，体位性低血压，体位依赖性水肿，下肢水肿，眩晕，失眠，嗜睡，腹痛，腹泻，血小板减少，高脂血症，背痛，病毒感染，鼻炎，咽炎，呼吸困难，泌尿道感染。 (2)发生率>0.1%，<1%:四肢缺血，心动过速，运动功能减退，胆红素尿，转氨酶增高，胸骨下疼痛，水肿，焦虑，睡眠紊乱，抑郁加重，注意力不集中，思维异常，情绪不稳定，哮喘，男性性欲下降，瘙痒，红斑，斑丘疹，光过敏反应，耳鸣，尿频，口干，多汗，低钾，糖尿病，高脂血症，贫血，白细胞减少。 (3)发生率≤0.1%，但很重要:三度房室传导阻滞，束支传导阻滞，心肌缺血，脑血管障碍，惊厥，偏头痛，神经痛，脱发，剥脱性皮炎，健忘症，胃肠道出血，气管痉挛，肺水肿，听力下降，呼吸性碱中毒，尿素氮增高，高密度脂蛋白下降，全血细胞减少。 2.心功能不全: (1)发生率>2%，不考虑因果关系的不良事件:多汗，乏力，胸痛，疼痛，水肿，发热，下肢水肿，心动过缓，低血压，晕厥，房室传导阻滞，心绞痛恶化，眩晕，头痛，腹泻，恶心，腹痛，呕吐，血小板减少，体重增加，痛风，尿素氮增加，高脂血症，脱水，高血容量，背痛，关节痛，肌痛，上呼吸道感染，感染，鼻窦炎，气管炎，咽炎，泌尿道感染，血尿，视觉异常。 （2）发生率>1%，<2%:过敏，突然死亡，不适，低血容量，体位性低血压，感觉减退，眩晕，黑便，牙周炎，谷丙转氨酶﹑谷草转氨酶升高，高尿酸尿，低血糖，低血钠，碱性磷酸酶增加，尿糖呈阳性，紫癜，嗜睡，肾功能异常，白蛋白尿。 （3）罕见再生障碍性贫血的报道，并仅在合用与该事件有关的其它药物时发生。

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血并判断临床相关性。对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）。合并使用联合P-gp及强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。抗凝作用的逆转尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班预期无法被透析。硫酸鱼精蛋白及维生素K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）之后，观察到凝血酶原时间延长有部分逆转。使用其他促凝血逆转剂，例如活化凝血酶原复合物浓缩剂（APCC）或重组VIIa因子（rFVIIa），尚未经过试验评估。参见[药物过量]。脊椎/硬膜外麻醉或穿刺在采用轴索麻醉（脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观察，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿部麻木或无力、肠或膀胱功能障碍）。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施轴索相关操作之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班15mg和20mg在这些情况下的临床使用经验。为了减少合并使用利伐沙班与硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊椎穿刺时相关的潜在出血风险，应注意利伐沙班的药代动力学特征。利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机；但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚。对于硬膜外导管的取出，基于一般药代动力学特性，至少2倍半衰期，即年轻患者利伐沙班末次给药至少18小时后，老年患者至少26小时后才能取出。取出导管至少6小时后才能服用利伐沙班。如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24小时。肾功能损害预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。在CrCl30-50mL/min的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。治疗DVT和PE，降低DVT和PE复发的风险避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险在CrCl＜15mL/min的患者中，因为药物暴露量升高，应避免使用利伐沙班。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，考虑进行剂量调整或停用利伐沙班。与其它药物的相互作用对于应用吡咯类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍），增加出血风险。在合并使用影响止血作用的药物(例如NSAIDs、乙酰水杨酸（ASA）、血小板聚集抑制剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）)的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。其它出血风险与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。髋部骨折手术的静脉血栓预防尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价利伐沙班的疗效和安全性。使用人工心脏瓣膜患者尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；因此，没有任何数据支持利伐沙班可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。血流动力学不稳定的PE患者或需要溶栓或肺动脉取栓术的患者对于血流动力学不稳定、或可能需要溶栓、或肺动脉栓子切除术的PE患者，不推荐将利伐沙班作为普通肝素的替代治疗，因为尚未在这些临床情况下研究利伐沙班的安全性和疗效。有创性操作和手术治疗（择期髋或膝关节置换手术除外）之前及之后的剂量建议如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预。如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗。辅料信息利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。对驾驶及操作机器能力的影响利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。

1.肝损害。卡维地洛治疗罕见轻度肝细胞损害。当出现肝功能障碍的首发症状(如瘙痒﹑尿色加深﹑持续食欲缺乏﹑黄疸﹑右上腹部压痛﹑不能解释的“流感样”症状)时，必须进行实验室检查。如果实验室检查证实存在肝损害或黄疸，必须立即停药，不可重复使用。 2.外周血管疾病。β-受体阻滞剂诱发或加重外周血管疾病患者的动脉血流不足症状。此类患者需小心使用。 3.麻醉和重大手术。如果周期性长期使用卡维地洛，当使用对心脏有抑制作用的麻醉剂如乙醚﹑三甲烯和三氯乙烯时，须加倍小心。 4.糖尿病和低血糖。β受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状，尤其是心动过速。非选择性β-受体阻滞剂可能增强胰岛素引起的低血糖，延迟血糖水平的恢复。易自发性低血糖者或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者使用卡维地洛时须小心谨慎。 5.甲状腺功能亢进中毒症状。β-受体阻滞剂可能掩盖甲状腺功能亢进的症状，如心动过速。突然停用β-受体阻滞剂可能加重甲状腺功能亢进的症状或诱发甲状腺危象。 6.因卡维地洛具有β-受体阻滞活性，不能突然停药，尤其是缺血性心脏病患者。必须1～2周以上逐渐停药。 7.临床试验中卡维地洛可导致心动过缓，当脉搏<55次/分，必须减量。 8.低血压﹑体位性低血压和晕厥在首次服药30天内发生的危险最高，为减少这些事件的发生，心功能不全患者的开始治疗剂量为2.125mg/次，一日二次。高血压患者为6。25mg/次，一日二次。缓慢加量，并且与食物同时服用。起始治疗期，患者必须小心避免如驾驶或危险操作等情况。 9.罕见心功能不全患者肾功能恶化，尤其是低血压(收缩压<100mmHg)﹑缺血性心脏病和弥漫性血管疾病﹑和/或潜在肾功能不全者。停药后肾功能恢复至基线水平。此类患者在加量时建议监测肾功能，如肾功能恶化，停药或减量。 10.卡维地洛加量期可能出现心功能不全恶化或体液潴留，必须增加利尿剂，卡维地洛不加量直到临床稳定。偶尔需要卡维地洛减量或暂时停药。 11.嗜铬细胞瘤患者在使用β-受体阻滞剂之前应先使用α-受体阻滞剂。虽然卡维地洛具有β-受体和α-受体阻滞活性，但尚无在这类患者中使用的临床经验。因此，怀疑嗜铬细胞瘤的患者使用卡维地洛时须小心。 12.变异性心绞痛患者使用非选择性β-受体阻滞剂时可能诱发胸痛。虽然卡维地洛的α-受体阻滞活性可能预防心绞痛的发生，但尚无在这类患者中使用的临床经验。因此，怀疑变异性心绞痛的患者使用卡维地洛时须小心。1。.过敏反应的危险:对许多过敏原有严重过敏病史的患者对重复使用可能发应更强烈，此类患者可能对治过敏的常规剂量肾上腺素无反应。 13.非过敏性气管痉挛(如慢性支气管炎和肺气肿)支气管痉挛疾病的患者一般禁止使用β受体阻滞剂。对其他降压药物无反应或不能耐受者可小心使用卡维地洛，应用最小的有效剂量，尽量减少对内源性或外源性β-激动剂的抑制。 14.患者须知:(1)无医师的同意下不得突然停药。(2)充血性心力衰竭患者如果出现体重增加或呼吸困难增加等心功能恶化的症状时，必须向医师请教。(3)站位时血压可能下降，导致眩晕，罕见昏晕，这时坐下或躺下。(4)如果患者出现眩晕或昏晕，必须避免驾驶或危险工作。(5)当剂量必须调整时出现眩晕或昏晕，必须向医师请教。(6)必须和食物同时服用。(7)糖尿病患者必须向医师报告任何血糖水平的变化。(8)戴隐形眼镜者可能会出现流泪。