利伐沙班片

沙库巴曲缬沙坦钠片

主要成份：利伐沙班 化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺 分子式：C19H18ClN3O5S 分子量：435.89

本品活性成份：沙库巴曲缬沙坦钠 化学名称：十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水（1/15） 分子式：C24H28NNaO5·C24H27N5Na2O3·2½H2O 分子量：957.99

吉林省博大制药股份有限公司

北京诺华制药有限公司

国药准字H20213352

国药准字HJ20170363

预防静脉血栓、治疗深静脉血栓、肺栓塞、预防房颤患者的卒中和系统性栓塞。

高血压、心力衰竭、慢性肾病。

预防静脉血栓、治疗深静脉血栓、肺栓塞、预防房颤患者的卒中和系统性栓塞。

高血压、心力衰竭、慢性肾病。

推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试验中，在非瓣膜性房颤患者中从利伐沙班转换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班，则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样，密切观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。临床研究中，与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血[包括异常阴道出血或月经量增多]）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血，以及量化显性出血并判断临床相关性。对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年龄20至45岁的健康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5至9小时。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些药物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾体类抗炎药（NSAIDs）。合并使用联合P-gp及强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑及利托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。抗凝作用的逆转尚无针对利伐沙班的特异性的拮抗剂。由于与血浆蛋白的高度结合，利伐沙班预期无法被透析。硫酸鱼精蛋白及维生素K预期不会影响利伐沙班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）之后，观察到凝血酶原时间延长有部分逆转。使用其他促凝血逆转剂，例如活化凝血酶原复合物浓缩剂（APCC）或重组VIIa因子（rFVIIa），尚未经过试验评估。参见[药物过量]。脊椎/硬膜外麻醉或穿刺在采用轴索麻醉（脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述风险。应对患者实施经常性观察，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿部麻木或无力、肠或膀胱功能障碍）。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血栓计划接受抗凝治疗的患者，在实施轴索相关操作之前医师应衡量潜在的获益和风险。尚无利伐沙班15mg和20mg在这些情况下的临床使用经验。为了减少合并使用利伐沙班与硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊椎穿刺时相关的潜在出血风险，应注意利伐沙班的药代动力学特征。利伐沙班抗凝效应较低时是放置或移除硬膜外导管或进行腰椎穿刺的最佳时机；但具体到每名患者达到足够低抗凝效应的确切时机尚不清楚。对于硬膜外导管的取出，基于一般药代动力学特性，至少2倍半衰期，即年轻患者利伐沙班末次给药至少18小时后，老年患者至少26小时后才能取出。取出导管至少6小时后才能服用利伐沙班。如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24小时。肾功能损害预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。在CrCl30-50mL/min的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。治疗DVT和PE，降低DVT和PE复发的风险避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因为在这一患者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学作用的增强。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险在CrCl＜15mL/min的患者中，因为药物暴露量升高，应避免使用利伐沙班。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间，如发生急性肾功能衰竭，考虑进行剂量调整或停用利伐沙班。与其它药物的相互作用对于应用吡咯类抗真菌药(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，同用可能会引起有临床意义的利伐沙班血药浓度升高（平均2.6倍），增加出血风险。在合并使用影响止血作用的药物(例如NSAIDs、乙酰水杨酸（ASA）、血小板聚集抑制剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）)的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。其它出血风险与其它抗栓药物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性视网膜病；支气管扩张症或肺出血史。髋部骨折手术的静脉血栓预防尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价利伐沙班的疗效和安全性。使用人工心脏瓣膜患者尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效；因此，没有任何数据支持利伐沙班可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐沙班应用于此类患者。血流动力学不稳定的PE患者或需要溶栓或肺动脉取栓术的患者对于血流动力学不稳定、或可能需要溶栓、或肺动脉栓子切除术的PE患者，不推荐将利伐沙班作为普通肝素的替代治疗，因为尚未在这些临床情况下研究利伐沙班的安全性和疗效。有创性操作和手术治疗（择期髋或膝关节置换手术除外）之前及之后的剂量建议如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预。如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗。辅料信息利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。对驾驶及操作机器能力的影响利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应。患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。

警告：胚胎毒性怀孕妇女应用本品可能造成胎儿损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可降低胎儿肾脏功能并增加胎儿和新生儿发病率和死亡率。发现怀孕时要考虑替代药物治疗并停用本品。但是，如果没有合适的替代治疗（替代影响肾素-血管紧张素系统的药物），并且认为本品可挽救母亲生命，则告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。血管性水肿：诺欣妥可能导致血管性水肿。在研究PARADIGM-HF的双盲阶段，0.5%的诺欣妥治疗患者和0.2%的依那普利治疗患者发生了血管性水肿（参见【不良反应】）。如果发生血管性水肿，立即停用诺欣妥，给予适当的治疗并监测呼吸道受累情况。禁止再次应用诺欣妥。对于已确认的局限于面部和唇部的血管性水肿病例，一般无需治疗便可缓解，虽然应用抗组胺药有助于缓解症状。伴有喉头水肿的血管性水肿可能是致命性的。如果水肿累及舌、声门或喉，可能会导致气道阻塞，要给予适当的治疗，例如皮下注射肾上腺素溶液1:1000（0.3mL-0.5mL）以及采取必要措施以确保患者气道通畅。应用诺欣妥时黑人中血管性水肿发生率高于非黑人患者。有血管性水肿既往史的患者应用诺欣妥时血管性水肿风险可能增加（参见【不良反应】）。已知有与ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者不应该使用诺欣妥（参见【禁忌】）。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻滞：因有发生血管性水肿的风险，诺欣妥不得与ACEI合用。必须在ACEI末次给药36小时之后才能开始应用诺欣妥。如果停止诺欣妥治疗，必须在诺欣妥末次给药36小时之后才能开始应用ACEI（参见【禁忌】、【用法用量】和【药物相互作用】）。诺欣妥与直接肾素抑制剂（如阿利吉仑）合用需警慎（参见【禁忌】和【药物相互作用】）。在2型糖尿病患者中禁止诺欣妥与阿利吉仑合用（参见【禁忌】）。因具有拮抗血管紧张素II受体的活性，诺欣妥不应与ARB合用（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。低血压：诺欣妥可降低血压并可能造成症状性低血压。肾素-血管紧张素系统被激活的患者（例如血容量不足或电解质不足的患者，如正接受高剂量利尿剂治疗患者）风险更大。研究PARADIGM-HF双盲阶段，18%的诺欣妥治疗患者和12%的依那普利治疗患者报告了低血压不良事件（参见【不良反应】），两个治疗组大约1.5%的患者报告了低血压严重不良事件。在给予诺欣妥之前应纠正血容量不足或电解质不足的状况，或是以较低剂量开始给药。如果发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用的降压药的剂量，并治疗导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了这些措施之后低血压仍持续存在，则降低诺欣妥剂量或暂时停用。通常不需要永久停止治疗。肾功能损害：由于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），预期易感个体应用诺欣妥治疗可能出现肾功能减退。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，诺欣妥组和依那普利组均有5%的患者报告了肾功能衰竭不良事件（参见【不良反应】）。在肾功能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中（例如，严重充血性心力衰竭患者），应用ACEI和ARB治疗可伴发少尿、进行性氮质血症、罕见急性肾功能衰竭和死亡。如果患者出现具有临床意义的肾功能减退，则密切监测血清肌酐并降低诺欣妥剂量或暂停给药（参见【用法用量】—特殊人群和【药代动力学】）。与影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的其他药物一样，在双侧或单侧肾动脉狭窄患者中，诺欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。肾动脉狭窄患者需慎用诺欣妥并建议进行肾功能监测。高钾血症：通过作用于RAAS，应用诺欣妥治疗时可能发生高钾血症。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，12%的诺欣妥治疗患者和14%的依那普利治疗患者报告了高钾血症不良事件（参见【不良反应】）。要定期监测血清钾水平并进行适当治疗，尤其是对存在高钾血症风险因素的患者（如重度肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食），可能需要降低诺欣妥剂量或暂停给药（参见【用法用量】）。NYHA功能分级IV级患者：由于在NYHA功能分级Ⅳ级的患者中的临床经验有限，此类患者开始诺欣妥治疗时应慎重。B型利钠肽（BNP）：B型利钠肽（BNP）是脑啡肽酶的底物。对于接受诺欣妥治疗的患者而言，B型利钠肽（BNP）并不是心力衰竭的合适的生物标志物。肝功能损害患者：在中度肝功能损害（Child-PughB级）或AST/ALT值高于正常上限两倍的患者中的临床用药经验有限。在这些患者中，暴露量可能增高，且未确立安全性特征。因此建议此类患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者（Child-PughC级）。