葡萄糖氯化钠注射液

培门冬酶注射液

本品主要成分为葡萄糖与氯化钠。

本品主要成份为培门冬酶，培门冬酶为左旋门冬酰胺酶与一定数量的活化态聚乙二醇（PEG）5000通过共价结合而制得的酶制剂。本品所用起始原料门冬酰胺酶生产菌为大肠杆菌（E.coli）。

上海长征富民药业铜陵有限公司

江苏恒瑞医药股份有限公司

国药准字H34021680

国药准字H20090015

本品适用于补充热能和体液，以及用于各种原因引起的进食不足或大量体液丢失。

本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。

应同时考虑葡萄糖和氯化钠的用法用量： 1、葡萄糖的用法用量： （1）补充热能：患者因某些原因进食减少或不能进食时，一般可予10%-25%葡萄糖注射液静脉滴注，并同时补充体液。葡萄糖用量根据所需热能计算。 （2）全静脉营养疗法：葡萄糖是此疗法最重要的能量供给物质。在非蛋白质热能中，葡萄糖与脂肪供给热量之比为2∶1。具体用量依临床热量需要量决定。根据补液量的需要，葡萄糖可配成25%-50%不同浓度，必要时加胰岛素，每5-10g葡萄糖加正规胰岛素1单位。由于本品常应用高渗溶液，对静脉刺激性较大，并需输注脂肪乳剂，故一般选用较深部的大静脉，如锁骨下静脉、颈内静脉等。 （3）低血糖症：重者可先予用50%葡萄糖注射液20-40ml静脉注射。 （4）饥饿性酮症：严重者应用5%-25%葡萄糖注射液静脉滴注，每日100g葡萄糖可基本控制病情。 （5）失水：等渗性失水给予5%葡萄糖注射液静脉滴注。 （6）高钾血症：应用10%-25%注射液，每2-4g葡萄糖加1单位正规胰岛素输注，可降低血清钾浓度。但此疗法仅使细胞外钾离子进入细胞内，体内总钾含量不变。如不采取排钾措施，仍有再次出现高钾血症的可能。 （7）组织脱水：高渗溶液（一般采用50%葡萄糖注射液）快速静脉注射20-50ml。但作用短暂。临床上应注意防止高血糖，目前少用。用于调节腹膜透析液渗透压时，50%葡萄糖注射液20ml即10g葡萄糖可使1L腹膜透析液渗透压提高55mOsm/kgH2O。亦即透析液中葡萄糖浓度每升高1%，渗透压提高55mOsm/kgH2O。 2、氯化钠的用法用量： （1）高渗性失水：高渗性失水时患者脑细胞和脑脊液渗透浓度升高，若治疗使血浆和细胞外液钠浓度和渗透浓度过快下降，可致脑水肿。故一般认为，在治疗开始的48小时内，血浆钠浓度每小时下降不超过0.5mmol/L。若患者存在休克，应先予氯化钠注射液，并酌情补充胶体，待休克纠正，血钠>155mmol/L，血浆渗透浓度>350mOsm/L，可予0.6%低渗氯化钠注射液。待血浆渗透浓度；330mOsm/L，改用0.9%氯化钠注射液。补液总量根据下列公式计算，作为参考：所需补液量（L）=[血钠浓度（mmol/L）-142]×0.6×体重（kg）血钠浓度（mmol/L）一般第一日补给半量，余量在以后2-3日内补给，并根据心肺肾功能酌情调节。 （2）等渗性失水：原则给予等渗溶液，如0.9%氯化钠注射液或复方氯化钠注射液，但上述溶液氯浓度明显高于血浆，单独大量使用可致高氯血症，故可将0.9%氯化钠注射液和1.25%碳酸氢钠或1.86%（1/6M）乳酸钠以7∶3的比例配制后补给。后者氯浓度为107mmol/L，并可纠正代谢性酸中毒。补给量可按体重或红细胞压积计算，作为参考。①按体重计算：补液量（L）=（体重下降（kg）×142）/154。②按红细胞压积计算：补液量（L）=（实际红细胞压积－正常红细胞压积×体重（kg）×0.2）/正常红细胞压积。正常红细胞压积男性为48%，女性42%。 （3）低渗性失水：严重低渗性失水时，脑细胞内溶质减少以维持细胞容积。若治疗使血浆和细胞外液钠浓度和渗透浓度迅速回升，可致脑细胞损伤。一般认为，当血钠低于120mmol/L时，治疗使血钠上升速度在每小时0.5mmol/L，不超过每小时1.5mmol/L。当血钠低于120mmol/L时或出现中枢神经系统症状时，可给予3%-5%氯化钠注射液缓慢滴注。一般要求在6小时内将血钠浓度提高至120mmol/L以上。补钠量（mmol/L）＝[142－实际血钠浓度（mmol/L）]×体重（kg）×0.2。待血钠回升至120-125mmol/L以上，可改用等渗溶液或等渗溶液中酌情加入高渗葡萄糖注射液或10%氯化钠注射液。 （4）性碱中毒：给予0.9%氯化钠注射液或复方氯化钠注射液（林格氏液）500-1000ml，以后根据碱中毒情况决定用量。

用量：联合使用时，本品推荐剂量为2500IU/m2，肌肉注射，每14天给药一次。 用法：肌肉注射。在单一部位注射给药量应少于2ml；如需要使用的体积超过2ml，则应在多个部位注射。 使用注意：如果出现严重急性过敏反应，则需立即停止使用本品。给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。 只要溶液和容器许可，注射用药品都应该在使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点，须扔掉该药品。 如果本品已经被冷结成冰、或室温放置了48小时以上、或振摇、或剧烈的搅动过，则不能再使用。

1、脑、肾、心脏功能不全者禁用。 2、血浆蛋白过低者禁用。 3、糖尿病及酮症酸中毒未控制患者禁用。 4、高渗性脱水患者禁用。 5、高血糖非酮症高渗状态禁用。

以下患者禁用： 1．对培门冬酶有严重过敏史患者。 2．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过急性血栓症者。 3．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现胰腺炎患者。 4．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现严重出血事件者。

本品适用于补充热能和体液，以及用于各种原因引起的进食不足或大量体液丢失。

本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。

1、输注过多、过快，可致水钠潴留，引起水肿、血压升高、心率加快、胸闷、呼吸困难，甚至急性左心衰竭。 2、不适当地给予高渗氯化钠可致高钠血症。 3、过多、过快给予低渗氯化钠可致溶血、脑水肿等。 4、静脉炎：发生于高渗葡萄糖注射液滴注时。改用大静脉滴注，静脉炎发生率下降。 5、高浓度溶液注射若外渗可致局部肿痛。 6、反应性低血糖：合并使用胰岛素过量，原有低血糖倾向及全静脉营养疗法突然停止时易发生。 7、高血糖非酮症昏迷：多见于糖尿病、应激状态、使用大剂量糖皮质激素、尿毒症腹膜透析患者腹膜内给予高渗葡萄糖溶液及全静脉营养疗法时。 8、电解质紊乱：长期单纯补给葡萄糖时易出现低钾、低钠及低磷血症。

因为临床试验在非同等条件下进行，以下临床试验观察到的不良反应发生率不能与其他临床试验不良反应发生率进行直接比较，而且也不能代表本品临床实际应用所观察的不良反应发生率。 国外临床研究经验 美国Enzon公司生产的Oncaspar?也系左旋门冬酰胺酶经PEG修饰制得的酶制剂（所用起始原料门冬酰胺酶为MerkSharp＆Dohme公司生产，生产菌为大肠杆菌）。其临床试验中最常见的不良反应有过敏反应，高血糖症，中枢神经系统（CNS）血栓，凝血功能异常,转氨酶升高，高胆红素血症等。 急性淋巴细胞白血病的一线治疗 下列不良反应资料从Oncaspar?2项临床研究中获得，研究内容为标危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治疗，其中Oncaspar?作为多药联用一线治疗方案中的一个组份。研究1是一个随机（1：1），阳性药对照的研究，包括118例患者，平均年龄为4.7岁（1.1～9.9岁），其中54％是男性，65％为白种人，14％为西班牙人种，8％为黑人，8％为亚洲人，6％为其他人种。研究1中59例患者随机分在不同的Oncaspar?治疗组，48例（81％）接受3个剂量的Oncaspar?，6例（10％）接受2个剂量，4名（7％）接受1个剂量，1例患者（2％）没有接受指定的治疗。 研究2是一个正在进行的多因素设计的临床研究，患者接受Oncaspar?治疗，其中Oncaspar?作为不同的多药联用一线治疗方案中的一个组份。总共2770名患者而获得中期安全性数据。受试者的中位年龄为4岁（1～10岁），其中55％是男性，68％为白种人，18％为西班牙人种，4％为黑人，3％为亚洲人，7％为其他人种。每个试验设计中，Oncaspar?的给药方案在不同治疗组有所不同，Oncaspar?间歇给药时间最多达10个月。 在研究1中，收集按照儿童肿瘤协作组(CCG)毒性和并发症标准确定3～4级非血液性不良反应和门冬酰胺酶导致的特定的不良反应信息。每个治疗组每个患者3～4级的严重程度的毒性反应列于表1中。 研究2中仅收集按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCICTC）2.0版规定的3～4级非血液学毒性。在这个研究中，每个患者在接受Oncaspar?治疗的过程中发生的不良反应及发生率为：转氨酶升高，11％；凝血功能异常，7％；高糖血症，5％；中枢神经系统血栓，2％；胰腺炎，2％；临床过敏反应，1％；高胆红素血症，1％。胰腺炎导致3人死亡。 经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗 不良反应信息从5个临床试验获得，其中包括174名接受Oncaspar?作为单药治疗或联合治疗的复发的急性淋巴细胞白血病患者。除了临床的过敏反应，在经治复发的急性淋巴细胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反应特点与上述报告的病例是类似的（见表2）。Oncaspar?在患者最常见的不良反应是过敏反应，转氨酶升高，高胆红素血症，凝血功能异常。最常见的严重的不良反应是血栓（4％），需要胰岛素治疗的高糖血症（3％），和胰腺炎（1％）。 ◇临床过敏反应 临床过敏反应包括：支气管痉挛、低血压、喉水肿、局部红斑或肿胀，全身性风疹和皮疹。 急性淋巴细胞白血病的一线治疗 研究1中58名Oncaspar?治疗的患者，2名（3％）患者发生临床过敏反应。一名患者发生1级过敏反应，另一例患者产生3级麻疹。二例都发生在研究中延迟的强化治疗阶段（见表2）。 经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗 在62名复发的和以前对门冬酰氨酶出现高敏反应的患者中，35名（56％）对天然大肠杆菌门冬酰氨酶有临床过敏史，27名（44％）对天然大肠杆菌和Erwinia菌左旋门冬酰氨酶有临床过敏史。62名患者中，共有20（32％）名产生了临床过敏反应(见表2)。在112名对左旋门冬酰氨酶没有高敏史的复发急性淋巴性白血病患者中，11个（10％）患者对Oncaspar?产生临床过敏反应(见表2)。 ◇免疫原性 和所有药用蛋白质药物一样，这类产品有免疫原性。免疫原性按照产品结合和/或中和抗体的能力进行定义。在研究1中，Oncaspar?治疗的患者用酶联免疫法（ELISA）评估与抗体的结合力。方案定义的事件反应率为：诱导期高滴度抗体形成为2％（n＝48）,延迟强化治疗1期为10％（n＝50），和延迟强化治疗2期为11％（n＝44）。无足够的信息确定抗体的产生是否与临床过敏反应的危险性、药物药代特性的改变或抗白血病的药效有关。 检测抗体形成高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性，观察到的抗体阳性率可能被多种因素影响，包括样品处理，伴随的药物治疗和疾病状况。因此，对Oncaspar?产生抗体的几率和其他药物产生抗体的几率进行比较可能会产生误导。 ◇国内临床试验经验 在中国135例初治标危和高危急性淋巴细胞白血病儿童(3～18岁)患者进行的临床试验中，对培门冬酶与左旋门冬酰胺酶联合化疗的安全性进行了比较。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCICTC）2.0版，两组观察到的与药物相关的不良反应以及3～4级不良反应发生情况见表3

1、下列情况慎用： （1）水肿性疾病，如肾病综合征、肝硬化、腹水、充血性心力衰竭、急性左心衰竭、脑水肿及特发性水肿等。 （2）急性肾衰竭少尿期，慢性肾衰竭尿量减少而对利尿药反应不佳者。 （3）高血压。 （4）低钾血症。 （5）老年人和小儿补液量和速度应严格控制。 2、随访检查： （1）血清钠、钾、氯浓度。 （2）血液酸碱平衡指标。 （3）肾功能。 （4）血压和心肺功能。 3、分娩时注射过多葡萄糖可刺激胎儿胰岛素分泌，发生产后婴儿低血糖。 4、下列情况慎用： （1）周期性麻痹、低钾血症患者。 （2）应激状态或应用糖皮质激素时容易诱发高血糖。 （3）水肿及严重心、肾功能不全、肝硬化腹水者易致水潴留，应控制输液量。心功能不全者尤应控制滴速。 5、使用前请详细检查，如药液混浊或有异物、袋身破裂、封口渗漏等，切勿使用，以策安全。 6、本品一经使用，即有空气进入，剩余药液切勿贮存后再用。 7、孕妇及哺乳期妇女用药：无特殊注意。 8、儿童用药：补液量和速度应严格控制。 9、老年用药：补液量和速度应严格控制。 10、药物过量：可致高钠血症和低钾血症，并能引起碳酸氢盐丢失。

警告 本品必须在有肿瘤化疗经验以及对本品有使用经验的医生指导下进行治疗。应尽可能使用同一厂家生产的产品。如需更换，应慎重考虑不同产品之间可能存在的差异，请与企业联系，谨遵医嘱使用。 ①过敏性反应和急性过敏反应 接受培门冬酶治疗的患者可能发生急性过敏反应；尤其有过左旋门冬酰胺酶过敏史的患者几率更高。给药后应在复苏装置及其他必备条件下（例如肾上腺素，氧气，静脉注射类固醇，抗组胺药）观察1小时以防发生过敏反应。患者发生严重急性过敏反应时应停止给药，给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。 ②血栓严重血栓现象,包括矢状窦血栓可能发生在培门冬酶给药患者身上。发生时应停止使用该药。 ③胰腺炎给予培门冬酶可发生胰腺炎。可以腹部疼痛作为胰腺炎的征兆。发生时停止使用该药。 ④葡萄糖耐量降低给予培门冬酶可发生葡萄糖耐量降低，且某些情况下是不可逆的。 ⑤凝血障碍给予培门冬酶的患者或可发生凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长，低纤维蛋白原血症等凝血相关现象。给药期及给药后应定期检测相关凝血参数是否超过基线。对于有急性凝血征兆的患者在给药前应用新鲜冷冻的血浆替代凝血因子。 使用注意事项： 1本品冷冻结冰后不能使用。冷冻后药物的外观虽然没有明显的改变，但是药物的活性已经消失。 2使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点、须扔掉该药品。