非布司他

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为非布司他。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

徐州万邦金桥制药有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20130057

国药准字SJ20200022

本品适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 非布司他片： 1、非布司他片的口服推荐剂量为40mg或80mg，每日一次。 2、推荐非布司他片的起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl（约360μmol/L），建议剂量增至80mg，每日一次。 3、给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响。 4、特殊人群： （1）肝功能不全者：轻、中度肝功能不全（Child-PughA、B级）的患者无需调整剂量。尚未进行重度肝功能不全者（Child-PughC级）使用非布司他的疗效及安全性研究，因此此类患者应慎用非布司他。 （2）肾功能不全者：轻、中度肾功能不全（Clcr<30-89ml/min）的患者无需调整剂量。推荐的非布司他起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建议剂量增至80mg，每日一次。尚无严重肾功能不全（Clcr<30ml/min）患者的充足研究数据，因此此类患者应慎用非布司他。 5、尿酸水平：在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6mg/dl）。 6、痛风发作：在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

以下信息为国外文献报道： 1、临床试验经验由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期6个月，674例患者治疗期1年，515例患者治疗期2年。 （1）常见不良反应：常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1%，并且高于安慰剂组至少0.5%的不良反应。*根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mg1122例。导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8%、80mg组1.2%、别嘌醇组0.9%。除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1%，但高于安慰剂组不足0.5%。 （2）偶见不良反应：在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，在给药剂量40-240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1%： ①血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。 ②心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。 ③耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。 ④眼：视力模糊。 ⑤胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。 ⑥全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。 ⑦肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。 ⑧免疫系统：过敏反应。 ⑨感染：带状疱疹。 ⑩并发症：挫伤。 ?代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。 ?肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 ?神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barr’e综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。 ?精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。 ?泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。 ?生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。 ?呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。 ?皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。 ?血管：面红、热潮红、高血压、低血压。 （3）实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。 （4）心血管风险在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的Ⅲ期试验中，每100例患者一年APTC事件的发生率分别是：安慰剂组0（95%CI0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95%CI0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95%CI0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95%CI0.16-1.53）。在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80mg组0.97（95%CI0.57-1.56），和别嘌醇组0.58（95%CI0.02-3.24）。总之，相比别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。 2、产品上市后经验：对非布司他上市后使用中的不良反应进行了甄别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判定其与药物的因果关系。 （1）肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。 （2）免疫系统：过敏反应。 （3）肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解症。 （4）精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。 （5）泌尿系统：肾小管间质性肾炎。 （6）皮肤和皮下组织：全身性皮疹，StevensJohnson综合征，皮肤过敏反应。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、痛风发作：在服用非布司他的初期，经常出现痛风发作频率增加。这是因为血尿酸浓度降低，导致组织中沉积的尿酸盐动员。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止非布司他治疗。应根据患者的具体情况，对痛风进行相应治疗。 2、心血管事件：在随机对照研究中，相比使用别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率较高，其中非布司他为0.74/100例患者-年（95%CI：0.36-1.37），别嘌醇为0.60/100例患者-年（95%CI：0.16-1.53）。尚未确定非布司他与心血管血栓事件的因果关系。用药时注意监测心肌梗死和脑卒中的症状及体征。 3、对肝脏的影响： （1）已有患者服用非布司他后出现致死性和非致死性肝脏衰竭的上市后报告，尽管这些报告内确定它们之间因果关系的信息尚不充分。在随机对照研究中，观察到转氨酶可升高至正常范围值上限（ULN）的3倍以上（非布司他、别嘌醇治疗组的发生率分别为AST：2%，2%；ALT：3%，2%）。这些转氨酶升高无剂量-效应关系。 （2）首次使用非布司他之前患者应该进行一次肝功能测试（血清谷丙转氨酶[ALT]、天冬氨酸转移酶[AST]、碱性磷酸酶和总胆红素），将此结果作为基线水平。 （3）对报告有疲劳、食欲减退、右上腹不适、酱油色尿或黄疸等可能表明肝损害症状的患者应及时进行肝功能检测。在临床方面，如果患者被发现有肝功能异常（ALT超过参考范围上限的3倍以上），应该中止服药，并调查以确定可能的原因。非布司他不应该重新用于这些肝功能检查异常并没有其他合理解释的患者。 （4）若患者的血清ALT超过参考范围的3倍以上，并且其血清总胆红素超过参考范围的2倍以上，同时排除其他的病因，则该患者此时正处于严重的药物诱发性肝损害的危险之中，这些患者不应该再重新使用非布司他。对于那些血清ALT或胆红素升高幅度较小且有其他合理解释的患者来说，采用非布司他治疗需慎重。 4、继发性高尿酸血症：尚无本品应用于继发性高尿酸血症患者（包括器官移植受体）的研究，因此不建议将本品应用于尿酸盐大量升高的患者（如恶性疾病、Lesch-Nyhan综合征）。少数病例显示，尿中黄嘌呤浓度明显升高后可在泌尿道沉积。 5、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）孕妇：FDA妊娠安全分类为C类：在孕妇中未进行充分的对照研究。所以唯有确认潜在益处大于对胎儿风险时，妊娠期间才能使用非布司他。口服给予大鼠和家兔48mg/kg（按体表面积换算，分别相当于人用剂量80mg/d时血浆暴露量的40和51倍）非布司他时，在器官形成期未显示致畸性。然而，在器官形成期和哺乳期，大鼠口服剂量达到48mg/kg（按体表面积换算，相当于人用剂量80mg/d时血浆暴露量的40倍）时，可导致新生大鼠死亡率增高和减少新生大鼠体重增加。 （2）哺乳期妇女：对大鼠的研究发现非布司他可经乳汁排泄。但尚不知非布司他是否会经人乳排泄。由于很多药物可分泌到乳汁，因此哺乳期妇女应慎用本品。 6、儿童用药：尚未确定本品治疗18岁以下患者的安全性和有效性。 7、老年用药：老年患者无需调整剂量。据国外文献报道，在非布司他临床研究中，65岁及以上者占受试者总数的16%，75岁及以上者占4%。比较不同年龄组的受试者，在有效性和安全性方面无临床显著性差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年受试者（65岁及以上）多次口服非布司他后，Cmax、AUC24与年轻受试者（18-40岁）相似。 8、药物过量：对健康受试者的研究表明，在连续服用300mg/d的非布司他7天时未发现剂量限制性毒性。临床研究中尚无本品过量的报道。如病人服用本品过量应接受对症治疗以及支持疗法。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心