非布司他

注射用硼替佐米

本品主要成分为非布司他。

活性成份：硼替佐米 化学名称：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁 基]硼酸 分子式：C19H25BN4O4 分子量：384.24 辅料：甘露醇、氮气

徐州万邦金桥制药有限公司

石药集团欧意药业有限公司

国药准字H20130057

国药准字H20203261

本品适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

多发性骨髓瘤

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 非布司他片： 1、非布司他片的口服推荐剂量为40mg或80mg，每日一次。 2、推荐非布司他片的起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl（约360μmol/L），建议剂量增至80mg，每日一次。 3、给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响。 4、特殊人群： （1）肝功能不全者：轻、中度肝功能不全（Child-PughA、B级）的患者无需调整剂量。尚未进行重度肝功能不全者（Child-PughC级）使用非布司他的疗效及安全性研究，因此此类患者应慎用非布司他。 （2）肾功能不全者：轻、中度肾功能不全（Clcr<30-89ml/min）的患者无需调整剂量。推荐的非布司他起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建议剂量增至80mg，每日一次。尚无严重肾功能不全（Clcr<30ml/min）患者的充足研究数据，因此此类患者应慎用非布司他。 5、尿酸水平：在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6mg/dl）。 6、痛风发作：在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。

本品可采用下列给药方法: ●3-5秒静脉推注(浓度1mg/mL),或者 ●皮下(浓度2.5mg/mL) 由于每种给药途径的重溶浓度不同，因此计算给药体积时须仔细。 鞘内注射会导致死亡。 未经治疗的多发性骨髓瘤患者 本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于3~5秒内经静脉推注。每个疗程6 周（如表1所示），共9个疗程。在第1~4疗程内，每周给予本品2次（第1、4、8、11 、22、25、29和32天）。在第5~9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天 ）。两次给药至少间隔72小时。 表1：未经治疗的多发性骨髓瘤患者的给药方案 本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整 本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件： ?血小板计数应≥70×109/L，ANC应≥1.0×109/L ?非血液学毒性应降至1级或基线水平 表2：本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整 美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书。 复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者 单药 治疗推荐剂量 本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8 和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。 3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。 对于超过8个疗程的延续性治疗，可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者， 也可以按每周1次给药、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13 天的休息期（第23至35天）。 剂量调整以及重新开始治疗 当发生任何3级非血液学毒性或任何4级血液学毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应 暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25％（例如： 1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神 经性疼痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实 际病情选择合适的剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患 者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。 表3：当发生与本品治疗有关的神经性疼痛或者周围感觉或运动神经病变时推荐的剂量调整 未经治疗的套细胞淋巴瘤患者 本品与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药的推荐剂量 本品剂量参见单药治疗部分。需治疗6个疗程，对于在第6个疗程首次记录缓解的患者，推 荐再接受2个疗程的治疗。 3周为1个疗程，在每个疗程的第1天静脉输注以下药物：利妥昔单抗375mg/m2、环磷酰 胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2。在每个疗程的第1、2、3、4和5天口服泼尼松100 mg/m2。 未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整 每个疗程的第1天之前（第一疗程除外）： ?血小板计数应≥100×109/L且中性粒细胞绝对计数（ANC）应≥1.5×109/L ?血红蛋白应≥8g/dL（≥4.96mmol/L） ?非血液学毒性应已恢复到1级或基线水平 如果发生任何3级非血液学毒性或3级血液学毒性（不包括神经病变），必须暂停本品治疗 。 表4：未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整 利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或泼尼松的有关信息请参见其说明书。 肝功能损伤患者 轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用 本品的起始剂量应降为0.7mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至 1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2。 表5：肝功能损伤患者的推荐起始剂量调整表 肾功能损伤的患者 本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响，故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂 量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。 给药方法 本品须用生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射 用0.9％氯化钠溶液冲洗。皮下给药时，应将重溶溶液注射到大腿(右侧或左侧)或腹部(右侧或 左侧)。多次皮下注射时应轮换使用不同注射部位。 如果皮下注射本品之后发生局部注射部位反应的话，/可采用较低浓度(用1mg/mL替代2.5 mg/mL)的本品溶液进行皮下给药，或者转为静脉注射。

本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

本品适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

多发性骨髓瘤

以下信息为国外文献报道： 1、临床试验经验由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期6个月，674例患者治疗期1年，515例患者治疗期2年。 （1）常见不良反应：常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1%，并且高于安慰剂组至少0.5%的不良反应。*根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mg1122例。导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8%、80mg组1.2%、别嘌醇组0.9%。除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1%，但高于安慰剂组不足0.5%。 （2）偶见不良反应：在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，在给药剂量40-240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1%： ①血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。 ②心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。 ③耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。 ④眼：视力模糊。 ⑤胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。 ⑥全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。 ⑦肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。 ⑧免疫系统：过敏反应。 ⑨感染：带状疱疹。 ⑩并发症：挫伤。 ?代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。 ?肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 ?神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barr’e综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。 ?精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。 ?泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。 ?生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。 ?呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。 ?皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。 ?血管：面红、热潮红、高血压、低血压。 （3）实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。 （4）心血管风险在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的Ⅲ期试验中，每100例患者一年APTC事件的发生率分别是：安慰剂组0（95%CI0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95%CI0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95%CI0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95%CI0.16-1.53）。在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80mg组0.97（95%CI0.57-1.56），和别嘌醇组0.58（95%CI0.02-3.24）。总之，相比别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。 2、产品上市后经验：对非布司他上市后使用中的不良反应进行了甄别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判定其与药物的因果关系。 （1）肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。 （2）免疫系统：过敏反应。 （3）肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解症。 （4）精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。 （5）泌尿系统：肾小管间质性肾炎。 （6）皮肤和皮下组织：全身性皮疹，StevensJohnson综合征，皮肤过敏反应。

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结 在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量1.3mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的 地塞米松对照III期试验（M34101-039），治疗669例经1~3线治疗后复发或难治性多发 性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的II期试验，治疗202例至少曾接受过2种治 疗且近期发现疾病进展的患者（M34100-025）；一项评价硼替佐米剂量-效应的II期临床试 验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米1.0mg/m2或1.3mg/m2治疗（M34100-024）， 这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。 表6：在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的II期和III期临床试验中硼替佐米的不良反应 复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结 在一项III期临床试验中评价硼替佐米皮下给药在推荐剂量1.3mg/m2下的安全性和有效性 。这是一项在222名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、 对照试验。 表7：在静脉注射给药对比皮下注射给药治疗复发的多发性骨髓瘤的III期临床试验中，≥10％ 患者报告的硼替佐米药物不良反应 虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似，下表重点列出了在两个治疗组中 总发生率相差超过10％的药物不良反应。 表8：在治疗复发的多发性骨髓瘤的III期试验中，静脉注射给药治疗组与皮下注射给药治疗组 间总发生率相差>10％的药物不良反应，按毒性分级和是否导致停药分类 接受皮下给药的患者发生3级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给 药组低13％（分别为57％对70％），导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低5％（22％对 27％）。有关腹泻（皮下组为24％对静注组为36％）、胃肠和腹部疼痛（皮下组为6％对静注 组为19％）、虚弱状态（皮下组为27％对静注组为39％）、上呼吸道感染（皮下组为14％对 静注组为26％）以及周围神经病变（不另分类）（皮下组为38％对静注组为53％）的总体发 生率，皮下组比静注组低12％~15％。另外，3级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组 比静注组低10％（皮下组为6％对静注组为16％），而且因外周感觉神经病而停药的比例皮下 组（5％）比静注组（12％）低7％。 有6％的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有2名（1％）受试者报 告有重度反应。这些重度局部反应包括1例瘙痒，1例发红。这些反应很少导致剂量调整， 经过6天（中位数）后均消退。 复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗 下表总结了经静脉注射硼替佐米再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少10％患者报告的硼 替佐米药物不良反应（MMY-2036研究）。表9：≥10％患者报告的硼替佐米药物不良反应的发 生率（MMY-2036研究） 硼替佐米联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结 下表总结了接受硼替佐米联合地塞米松（MMY-2045研究）或硼替佐米联合聚乙二醇多柔比 星脂质体（DOXIL-MMY-3001研究）治疗复发的多发性骨髓瘤，至少10％患者报告的药物不良 反应。 表10：最常见的（任一治疗组至少10％患者报告）治疗期间出现的药物不良反应，根据毒性级 别、系统器官分类、首选术语分类，安全性分析集（DOXIL-MMY-3001研究和MMY-2045研究） 未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结 下表列出了在一项前瞻性III期研究中，未经治疗的340例多发性骨髓瘤患者，硼替佐米静 脉注射（1.3mg/m2）合用MP联合疗法[美法仑（9mg/m2）和泼尼松（60mg/m2）]的安全性 数据。 表11：在硼替佐米合用MP联合疗法的试验中，≥10％的患者报告的治疗中出现的与药物相关的 不良事件 带状疱疹病毒再激活 医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加III期研究的未经治疗的 多发性骨髓瘤患者中，与MP治疗组相比，带状疱疹的再激活在硼替佐米合用MP组的患者中 更常见（分别为4％和14％）。在硼替佐米合用MP治疗组中，26％的患者接受了抗病毒预防， 在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为17％，而在接受预防性抗病毒治疗的患 者中为3％。 在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射（1.3mg/m2）后， 可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在MMY-3003研究中，410名接受硼替佐米 联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与411名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患 者进行对比；在IFM2005-01研究中，239名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与239 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在MMY-3010研究中，130名接 受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与126名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患 者进行对比。上述三项研究（MMY3003、IFM2005-01和MMY3010）若在移植情况下进行，则下 表中所列不良反应仅限于诱导期。 表12：诱导期发生率≥10％的治疗中出现的药物不良反应的发生率 中国患者的不良反应 此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了41例中国患者，其中20例被随机分入硼替 佐米联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关 不良事件。 表13：中国患者在治疗中出现的与药物相关的不良事件 复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结 在一项II期临床研究中（M34103-053）评价了155例复发的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐 米的推荐剂量1.3mg/m2的安全性。硼替佐米在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性 骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：多发性骨髓瘤患者报告出现 的血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套 细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。 未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结 表14描述了一项前瞻性随机研究的安全性数据，该研究中240例未经治疗的套细胞淋巴瘤 患者接受硼替佐米静脉注射（1.3mg/m2）与利妥昔单抗（375mg/m2）、环磷酰胺（750 mg/m2）、多柔比星（50mg/m2）和泼尼松（100mg/m2）（VcR-CAP）联合治疗。 两组中≥3级出血事件的发生率相似（VcR-CAP组4例，R-CHOP组3例）。VcR-CAP组的 所有≥3级出血事件均消退且无后遗症。 VcR-CAP组中有31％患者报告了感染，R-CHOP组中有23％患者报告了感染。两组均报告了 呼吸道和肺部感染事件，主要的首选术语为感染性肺炎（VcR-CAP组为8％，R-CHOP组为5％ ）。 VcR-CAP组和R-CHOP组带状疱疹再激活的发生率分别为4.6％和0.8％。研究方案修订版中 规定必须使用预防性抗病毒治疗。 表14：比较VcR-CAP和R-CHOP的套细胞淋巴瘤研究（研究LYM-3002，N=482）中最常 报告（≥5％）的3级和≥4级不良反应 上市后经验 以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表15。 以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为： 很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，且<1/10）；少见（≥1/1000，且<1/100）；罕见 （≥1/10000，且<1/1000）；极罕见（<1/10000，包括个别病例）。 如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。 并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。 表15:上市后不良反应报告

1、痛风发作：在服用非布司他的初期，经常出现痛风发作频率增加。这是因为血尿酸浓度降低，导致组织中沉积的尿酸盐动员。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止非布司他治疗。应根据患者的具体情况，对痛风进行相应治疗。 2、心血管事件：在随机对照研究中，相比使用别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率较高，其中非布司他为0.74/100例患者-年（95%CI：0.36-1.37），别嘌醇为0.60/100例患者-年（95%CI：0.16-1.53）。尚未确定非布司他与心血管血栓事件的因果关系。用药时注意监测心肌梗死和脑卒中的症状及体征。 3、对肝脏的影响： （1）已有患者服用非布司他后出现致死性和非致死性肝脏衰竭的上市后报告，尽管这些报告内确定它们之间因果关系的信息尚不充分。在随机对照研究中，观察到转氨酶可升高至正常范围值上限（ULN）的3倍以上（非布司他、别嘌醇治疗组的发生率分别为AST：2%，2%；ALT：3%，2%）。这些转氨酶升高无剂量-效应关系。 （2）首次使用非布司他之前患者应该进行一次肝功能测试（血清谷丙转氨酶[ALT]、天冬氨酸转移酶[AST]、碱性磷酸酶和总胆红素），将此结果作为基线水平。 （3）对报告有疲劳、食欲减退、右上腹不适、酱油色尿或黄疸等可能表明肝损害症状的患者应及时进行肝功能检测。在临床方面，如果患者被发现有肝功能异常（ALT超过参考范围上限的3倍以上），应该中止服药，并调查以确定可能的原因。非布司他不应该重新用于这些肝功能检查异常并没有其他合理解释的患者。 （4）若患者的血清ALT超过参考范围的3倍以上，并且其血清总胆红素超过参考范围的2倍以上，同时排除其他的病因，则该患者此时正处于严重的药物诱发性肝损害的危险之中，这些患者不应该再重新使用非布司他。对于那些血清ALT或胆红素升高幅度较小且有其他合理解释的患者来说，采用非布司他治疗需慎重。 4、继发性高尿酸血症：尚无本品应用于继发性高尿酸血症患者（包括器官移植受体）的研究，因此不建议将本品应用于尿酸盐大量升高的患者（如恶性疾病、Lesch-Nyhan综合征）。少数病例显示，尿中黄嘌呤浓度明显升高后可在泌尿道沉积。 5、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）孕妇：FDA妊娠安全分类为C类：在孕妇中未进行充分的对照研究。所以唯有确认潜在益处大于对胎儿风险时，妊娠期间才能使用非布司他。口服给予大鼠和家兔48mg/kg（按体表面积换算，分别相当于人用剂量80mg/d时血浆暴露量的40和51倍）非布司他时，在器官形成期未显示致畸性。然而，在器官形成期和哺乳期，大鼠口服剂量达到48mg/kg（按体表面积换算，相当于人用剂量80mg/d时血浆暴露量的40倍）时，可导致新生大鼠死亡率增高和减少新生大鼠体重增加。 （2）哺乳期妇女：对大鼠的研究发现非布司他可经乳汁排泄。但尚不知非布司他是否会经人乳排泄。由于很多药物可分泌到乳汁，因此哺乳期妇女应慎用本品。 6、儿童用药：尚未确定本品治疗18岁以下患者的安全性和有效性。 7、老年用药：老年患者无需调整剂量。据国外文献报道，在非布司他临床研究中，65岁及以上者占受试者总数的16%，75岁及以上者占4%。比较不同年龄组的受试者，在有效性和安全性方面无临床显著性差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年受试者（65岁及以上）多次口服非布司他后，Cmax、AUC24与年轻受试者（18-40岁）相似。 8、药物过量：对健康受试者的研究表明，在连续服用300mg/d的非布司他7天时未发现剂量限制性毒性。临床研究中尚无本品过量的报道。如病人服用本品过量应接受对症治疗以及支持疗法。

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细 胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。 硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，硼替佐米仅用于静脉注射，严 禁鞘内注射。 总体上，硼替佐米单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。 ?周围神经病变 使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴外周 感觉神经病的重度运动神经病的报告。 曾出现周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使 用硼替佐米治疗期间神经病变的症状（包括≥3级）可能加重。建议监测此类患者神经病变的 症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。在一项对比 硼替佐米静脉注射与皮下注射的III期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病 变事件的发生率为24％，静脉给药组为41％（p=0.0124）。皮下组3级及3级以上的周围神 经病变的发生率为6％，而静注组为16％（p=0.0264）（表8）。因此在静脉注射与皮下注射 两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高 危患者获益。 如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整 为皮下给药途径。在一项硼替佐米对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，随着 剂量的调整，有51％的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失 。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出或有3级及以上周围神经病 变的患者中有73％报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长 期转归进行过研究。 ?低血压 在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明 的低血压）的发生率为11％至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕 厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、 补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。 ?心脏疾病 有发生急性充血性心衰或恶化，和/或发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射 血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行 密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率 为15％，地塞米松组为13％。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源 性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5％和4％。有发生QT间期延长的个别案例，但并未 确立因果关系。 ?肝脏的不良事件 对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的 报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可 能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。 ?肺部疾病 曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如非感染性肺炎、间质性肺 炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件 的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。 在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受大剂量（每天2g/m2）的阿糖胞苷 持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。 有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与硼替佐米相关的肺动脉高压。出现新的心肺 疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。 ?可逆性后部脑病综合征（PRES） 硼替佐米治疗的患者曾报告出现PRES。PRES是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫 痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，最好是 MRI（磁共振成像）可用于证实该诊断。出现PRES的患者应停用本品。曾有PRES史的患者 重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。 ?实验室检查 在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。 ?血小板减少症/中性粒细胞减少症 本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值 ，在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨 髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和 中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25000/μL ，应停止治疗。已有与硼替佐米相关的胃肠或脑内出血的报告，此类患者应考虑输血和支持疗 法。在一项硼替佐米对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中，平均血小板计数最低值 约为基线的40％。血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表16。地塞米松组 和硼替佐米组重要的出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5％和4％。 表16：在一项硼替佐米对比地塞米松的III期试验中血小板减少的严重程度与治疗前血小板计 数的关系 在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项硼替佐米与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比 星和泼尼松（VcR-CAP）联合治疗研究，结果显示VcR-CAP组≥4级血小板减少症不良事件的 发生率为32％，而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）组则为 2％。VcR-CAP组和R-CHOP组≥3级出血不良事件的发生率分别为1.7％（4例患者）和1.2％ （3例患者）。 两组中均无患者因出血事件而死亡。VcR-CAP组中无中枢神经系统（CNS）出血事件，而R- CHOP组中有1例CNS出血事件。VcR-CAP组和R-CHOP组中分别有23％和3％的患者进行了 血小板输注。 VcR-CAP组和R-CHOP组≥4级中性粒细胞减少症的发生率分别为70％和52％，VcR-CAP组 和R-CHOP组≥4级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为5％和6％。两组中分别有78％和 61％的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。 ?胃肠道不良事件 使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果 患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻，应告知患 者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。 ?肿瘤溶解综合征 因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。 在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险。应密切监测此类患者并采取适当 的预防措施。 ?肝功能损伤的患者 本品通过肝酶代谢，在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗 时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。 ?对驾驶及操作机械能力的影响 本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。 ?请置于儿童不易拿到处。