非布司他

注射用伏立康唑

本品主要成分为非布司他。

本品主要成份：伏立康唑，其化学名称为（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇。 化学结构式为： 分子式：C16H14F3N5O 分子量：349.31 本品所含辅料为：磺丁倍他环糊精钠（SBECD）。

徐州万邦金桥制药有限公司

晋城海斯制药有限公司

国药准字H20130057

国药准字H20058963

本品适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

本品为广谱的三唑类抗真菌药，适用于下列真菌感染：

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 非布司他片： 1、非布司他片的口服推荐剂量为40mg或80mg，每日一次。 2、推荐非布司他片的起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl（约360μmol/L），建议剂量增至80mg，每日一次。 3、给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响。 4、特殊人群： （1）肝功能不全者：轻、中度肝功能不全（Child-PughA、B级）的患者无需调整剂量。尚未进行重度肝功能不全者（Child-PughC级）使用非布司他的疗效及安全性研究，因此此类患者应慎用非布司他。 （2）肾功能不全者：轻、中度肾功能不全（Clcr<30-89ml/min）的患者无需调整剂量。推荐的非布司他起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建议剂量增至80mg，每日一次。尚无严重肾功能不全（Clcr<30ml/min）患者的充足研究数据，因此此类患者应慎用非布司他。 5、尿酸水平：在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6mg/dl）。 6、痛风发作：在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。

1、静脉制剂的配制 溶解 未使用的产品或废弃材料应按当地规定进行处理。 伏立康唑粉针剂使用时先用19ml注射用水或者19ml氯化钠注射液(9mg/ml[0.9％])溶解成20ml的澄清溶液，溶解后的浓度为10mg/ml。如果无法将稀释剂吸入粉针剂瓶，则弃去此瓶。推荐使用标准20ml注射器（非自动化注射器），以保证在稀释时量取准确剂量（19ml）的注射用水或者氯化钠注射液(9mg/ml[0.9％])。稀释后摇动药瓶直至药物粉末溶解。 本产品仅供单次使用，未用完的溶液应当丢弃。只有清澈、无颗粒的溶液才能使用。 用药时，已溶解好的浓缩液按所需量加到推荐的、相容的稀释液中(见下述)，最终配成含量为0.5~5mg/ml的伏立康唑溶液。 稀释 伏立康唑必须以不高于5mg/mL的浓度滴注，滴注时间须1~2小时。因此，浓度为10mg/mL的伏立康唑应进一步稀释（可以作为稀释剂的溶液见下文）： 1.根据患者体重，计算稀释10mg/mL伏立康唑浓缩液的所需体积（见表1） 2.为加入所需体积的伏立康唑浓缩液，需从输注袋或输注瓶中吸掉和弃去至少同样体积的稀释剂。当加入10mg/mL伏立康唑浓缩液时，输注袋或输注瓶中剩余的稀释剂应可使药物的最终浓度介于0.5mg/mL和5mg/mL之间。 3.使用合适体积的注射器和无菌技术，从相应数量的伏立康唑粉针剂瓶中吸取所需体积的伏立康唑浓缩液，加入输注袋或输注瓶中。丢弃未用完的粉针剂瓶。 伏立康唑最终配制溶液的静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，滴注时间须1～2小时。 注射用伏立康唑为无防腐剂的单剂无菌冻干粉剂。因此，从微生物学的角度，稀释后必须立即使用。如果不立即滴注，在使用前的保存时间和条件将由使用者负责，保存在2℃到8℃的温度下，除非是在严格控制的、经过验证的无菌条件下进行溶解的，否则保存时间不得超过24小时。 伏立康唑可以采用下列注射液稀释： 9mg/ml(0.9％)的氯化钠注射液 复方乳酸钠注射液 5％葡萄糖和复方乳酸钠注射液 5％葡萄糖和0.45％氯化钠注射液 5％葡萄糖注射液 含有20mEq氯化钾的5％葡萄糖注射液 0.45％氯化钠注射液 5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液 伏立康唑与其他溶液的相容性尚不清楚。参见“配伍禁忌”。 配伍禁忌 本品禁止和其它药物，包括肠道外营养剂（如Aminofusin10％Plus）在同一静脉输液通路中同时滴注。伏立康唑与Aminofusin10％Plus物理不相容，二者在4℃储存24小时后可产生不溶性微粒。本品滴注结束后，其静脉输液通路可能可用于其它药物的滴注。 血制品和短期输注的电解质浓缩液：开始伏立康唑治疗前应纠正电解质紊乱，如低钾血症、低镁血症和低钙血症（参见[用法用量]和[注意事项]部分）。即使是各自使用不同的输液通路，本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。 全肠外营养液：使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不同的静脉通路滴注。如果通过多腔管进行滴注，全肠外营养需要使用与本品不同的端口。 本品禁止用4.2％碳酸氢钠溶液稀释。 2、剂量的一般考虑 本品在静脉滴注前先溶解成10mg/ml，再稀释至不高于5mg/ml的浓度。静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，每瓶滴注时间须1～2小时。 伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。 在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正。 成人用药 无论静脉滴注还是口服给药，第一天均应给予首次负荷剂量，使其血药浓度接近于稳态浓度。由于口服剂型的生物利用度很高（96％），在有临床指征时口服和静脉滴注两种给药方法可以互换。 本品另有规格为50mg和200mg的片剂，和40mg/ml干混悬剂。 3、推荐剂量及其调整和治疗持续时间 治疗持续时间 治疗持续时间视患者用药后的临床疗效及微生物学检测结果而定，谨慎选择合理治疗时间。见[注意事项]。 静脉用药的疗程不宜超过6个月。对于6个月以上的长期治疗，应仔细权衡获益与风险。 剂量调整（成人） 在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见[不良反应]和[注意事项]。 如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg；体重<40kg的患者,剂量调整为每日2次，每次150mg。 如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg(体重<40kg的患者，减到每日2次，每次100mg)。 如果用于预防，请参见下文。 2岁～<12岁以下的儿童和轻体重青少年（12～14岁且体重<50公斤者） 应按儿童剂量服用伏立康唑，因为与成人相比，这些青少年的伏立康唑代谢方式与儿童更相似。 建议通过静脉滴注疗法开始治疗，并且只在取得明显临床改善时才考虑口服疗法。请注意，8mg/kg静脉滴注时伏立康唑暴露量大约是9mg/kg口服时伏立康唑暴露量的两倍。 儿童的推荐剂量是基于干混悬剂的研究。尚未在儿童中进行口服混悬剂和片剂的生物等效性研究。考虑到儿童患者的胃肠通过时间可能较短，片剂在儿童的吸收可能与成人患者不同。因此建议2～<12岁的儿童患者采用口服干混悬剂配方。 对于所有其他青少年（12至14岁且体重≥50kg；15至17岁任何体重），伏立康唑应按成人剂量给药。 剂量调整（儿童[2至<12岁]和轻体重青少年[12至14岁且<50kg]） 如果患者反应不足，可按照1mg/kg增加剂量（如果最初使用的最大口服剂量为350mg时增幅为50mg）。如果患者无法耐受治疗，则按照1mg/kg降低剂量（如果最初使用的最大口服剂量为350mg时降幅为50mg）。 尚未对肝功能或肾功能不全的2～<12岁儿童患者应用本品进行研究。 成人及儿童中的预防 预防应当从移植当天开始且预防用药天数最长可为100天。应根据侵袭性真菌感染(IFI)的发生风险尽可能缩短预防用药天数（根据中性粒细胞减少或免疫抑制确定）。只有当免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持续时，移植后的最长预防用药天数才可持续至180天。 剂量 在各年龄组中推荐的预防给药方案与治疗给药方案相同。请参见上面的治疗给药方案表格。 预防持续时间 尚未在临床试验中对伏立康唑使用时间超过180天的安全性和疗效进行充分的研究。 对于180天（6个月）以上的伏立康唑预防使用，需仔细评估效益与风险平衡。 以下内容同时适用于治疗和预防 剂量调整 对于预防使用，当缺乏疗效或发生治疗相关不良事件时，不建议调整剂量。如果发生治疗相关不良事件，则必须考虑停用伏立康唑以及使用替代抗真菌药物。 合并用药时的剂量调整 与苯妥英合用时，建议伏立康唑的口服维持剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次400mg（体重<40kg的患者，剂量从每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg）。 伏立康唑应避免与利福布汀合用。如果必须联合使用时，建议伏立康唑的口服维持剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次350mg（体重<40kg的患者，剂量从每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg）。 与依非韦伦合用时：如伏立康唑的维持剂量增加至每12小时400mg而依非韦伦的剂量减少50％，即减少到300mg每日1次时，伏立康唑可与依非韦伦联合使用。停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。 4、老年人用药 老年人应用本品时无需调整剂量。 5、肾功能损害者 中度到严重肾功能障碍（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。 伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析仅能清除少许药物，无需剂量调整。 静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）在血液透析中的清除率为55ml/min。 6、肝功能损害者 轻度至中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。 目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化患者（Child-PughC）的研究。 伏立康唑治疗肝功检查异常患者（天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（AP）异常或总胆红素高于正常上限5倍以上）的安全性数据非常有限。 有报道伏立康唑与肝功能检查异常增高和肝损害临床体征有关，如黄疸，因此严重肝功能损害者应用本品时必须权衡利弊。 肝功能损害者应用本品时必须密切监测药物的毒性反应。 7、儿童用药 尚未在2岁以下儿童患者中评估本品的安全性和有效性。

本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。

1、本品禁用于对其活性成份或其赋形剂超敏者。 2、本品禁止与CYP3A4底物联合使用，包括特非那汀、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁等。因为本品可使上述药物的血浓度增高，导致QT间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速。 3、本品禁止与西罗莫司联合使用。伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，因此，禁止合用这两种药物。 4、本品禁止与利福平、卡马西平和苯巴比妥联合使用。这些药物可能会显著降低本品的血浓度，因此，本品禁止与这些药物合用。 5、本品禁止以标准剂量与400mg（每日一次）或更高剂量的依非韦伦联合使用。健康受试者同时应用此剂量的依非韦伦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。伏立康唑也能显著降低依非韦伦的血药浓度。 6、本品禁止与高剂量的利托那韦（每次400mg及以上，每日2次）联合使用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。 7、本品禁止与麦角生物碱类药物联合使用，包括麦角胺、二氢麦角胺等。麦角生物碱类药物为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒。 8、本品禁止与圣约翰草联合使用。

本品适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

本品为广谱的三唑类抗真菌药，适用于下列真菌感染：

以下信息为国外文献报道： 1、临床试验经验由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期6个月，674例患者治疗期1年，515例患者治疗期2年。 （1）常见不良反应：常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1%，并且高于安慰剂组至少0.5%的不良反应。*根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mg1122例。导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8%、80mg组1.2%、别嘌醇组0.9%。除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1%，但高于安慰剂组不足0.5%。 （2）偶见不良反应：在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，在给药剂量40-240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1%： ①血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。 ②心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。 ③耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。 ④眼：视力模糊。 ⑤胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。 ⑥全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。 ⑦肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。 ⑧免疫系统：过敏反应。 ⑨感染：带状疱疹。 ⑩并发症：挫伤。 ?代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。 ?肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 ?神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barr’e综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。 ?精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。 ?泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。 ?生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。 ?呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。 ?皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。 ?血管：面红、热潮红、高血压、低血压。 （3）实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。 （4）心血管风险在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的Ⅲ期试验中，每100例患者一年APTC事件的发生率分别是：安慰剂组0（95%CI0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95%CI0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95%CI0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95%CI0.16-1.53）。在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80mg组0.97（95%CI0.57-1.56），和别嘌醇组0.58（95%CI0.02-3.24）。总之，相比别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。 2、产品上市后经验：对非布司他上市后使用中的不良反应进行了甄别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判定其与药物的因果关系。 （1）肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。 （2）免疫系统：过敏反应。 （3）肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解症。 （4）精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。 （5）泌尿系统：肾小管间质性肾炎。 （6）皮肤和皮下组织：全身性皮疹，StevensJohnson综合征，皮肤过敏反应。

1、安全性概要 伏立康唑的安全性数据来自一个包括2000多例受试者（包括接受治疗患者1655例和预防性研究患者279例）的安全性数据库。它代表了不同的人群，包括血液系统恶性肿瘤患者，患食道念珠菌病和难治性真菌感染的HIV感染患者，患念珠菌血症和曲霉病的非粒细胞减少患者以及健康志愿者。705例患者的伏立康唑疗程超过12周，其中164例患者接受伏立康唑治疗超过6个月。 最常见的报告的不良反应是视觉障碍、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、外周水肿、、肝功能检查异常、呼吸窘迫和腹痛。 不良反应的严重程度一般为轻到中度。按年龄、种族和性别对安全性数据进行分析，未见显著的临床差异。 2、不良反应列表 表2列出了所有可能有因果关系的不良反应。其中大多数研究是开放性的，并按器官系统和发生频率分类。 发生频率：很常见：（≥1/10）；常见（≥1/100但<1/10）；少见（≥1/1000但<1/100）；罕见（≥1/10000但<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；未知（无法从已知数据推断）。 在各发生频率组，不良反应类型按其性质严重度降序排列。 对所选不良反应的描述 视觉障碍： 和伏立康唑有关的视觉损害很常见。和伏立康唑治疗有关的视觉障碍在治疗研究中很常见。临床试验中，包括短期和长期治疗，约21％的受试者出现视觉改变/增强，视物模糊，色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性，可以完全恢复。大多数在60分钟内自行缓解，未见有临床意义的长期视觉反应。有证据表明伏立康唑重复给药后这种情况减轻。视觉障碍一般为轻度，导致停药的情况罕见，没有长期后遗症。视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。 虽然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。一项研究中，以健康志愿者为对象研究了伏立康唑对视网膜功能的影响，发现本品可减小视网膜电波波形的振幅，停药后则恢复正常。视网膜电图（ERG）通常用于检测视网膜中的电流情况。ERG的变化在29天的治疗期内没有进展，停用伏立康唑后完全恢复。 上市后曾有长期视觉不良事件报告。 皮肤反应： 临床试验中，伏立康唑治疗的患者皮肤反应常见。但这些患者患有严重的基础疾病，合并使用了多种伴随药物产品。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕见，这些严重反应包括史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）、中毒性表皮坏死松懈症和多形性红斑。 如果患者出现皮疹，应当密切观察，如果病损进展，则要停用伏立康唑。已有光敏反应的报告，特别是在长期治疗期间。 在长期使用伏立康唑治疗的患者中有皮肤鳞状细胞癌的报道。其形成机制仍不清楚。 临床实验室检查值（肝功能检查）： 伏立康唑临床研究项目中，接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.5％(258/1918)。肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关。 大多数肝功能检查异常不需调整剂量即可恢复，或者在调整剂量后恢复，有的停药后恢复。 在有其他严重基础疾病的患者中，用伏立康唑后偶有严重肝毒性反应，包括黄疸，罕见肝炎和导致死亡的肝衰竭。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。 在开始使用伏立康唑治疗时及治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能异常，则需严密监测，以防发生更严重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价（特别是肝功能检查）。 与静脉滴注有关的反应 健康受试者在静脉滴注过程中曾发生的与滴注相关的类过敏反应主要为潮红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹。症状多在开始静滴后即刻出现。 预防 一项针对接受异基因HSCT且先前未发生确诊或临床诊断侵袭性真菌感染（IFI）的成人和青少年患者所进行的开放性、对照、多中心研究对使用伏立康唑与伊曲康唑初级预防进行了比较。据报告，伏立康唑组中有39.3％的受试者因不良事件而永久停药，而伊曲康唑组中有39.6％的受试者因不良事件而永久停药。伏立康唑组有50位(21.4％)受试者因治疗中出现的肝脏不良事件而永久停用研究药物，而伊曲康唑组有18位(7.1％)。 儿童患者： 在285例2~<12岁儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学研究（127例儿童患者）和同情性使用项目（158例儿童患者）中应用了伏立康唑。这285例患儿中的不良反应特点与成年人相似。上市后数据显示，对比成年人，儿童患者中皮肤反应的发生率可能会较高（尤其是红斑）。22例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良反应（不能排除与伏立康唑有关）：光敏反应（1例）、心律失常（1例）、胰腺炎（1例）、血胆红素升高（1例）、肝酶升高（1例）、皮疹（1例）和视神经乳头水肿（1例）。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。 3、在中国成年人中进行的临床研究 在一项开放的、前瞻性、无对照、多中心研究中，评价了确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者应用伏立康唑治疗的安全性。共77名确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者入选，并接受伏立康唑治疗。共有62名受试者(80.5％)报告了182个治疗中出现的全因不良事件，其中90个被认为与治疗相关。治疗中出现的全因不良事件中最常见的为低钾血症(13.0％；其中5.2％与治疗相关)和视觉障碍(13.0％；所有均与治疗相关)。大部分不良事件属轻度或中度。18名受试者(23.4％)报告的不良事件属重度。14名受试者(18.2％)在研究期间发生了1个或多个严重不良事件，但均与治疗无关。另外5名受试者(6.5％)在治疗结束后发生了1个或多个严重不良事件；其中仅有1个被认为与治疗相关。7名受试者(9.1％)在研究期间死亡，另有7名受试者(9.1％)在永久中止治疗或研究结束后（但在报告期内）死亡。实验室检查异常和生命体征改变总体并不显著。 报告疑似不良反应 在药品获得上市许可后，报告疑似不良反应非常重要，以便持续监测药品效益与风险之间的平衡。

1、痛风发作：在服用非布司他的初期，经常出现痛风发作频率增加。这是因为血尿酸浓度降低，导致组织中沉积的尿酸盐动员。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止非布司他治疗。应根据患者的具体情况，对痛风进行相应治疗。 2、心血管事件：在随机对照研究中，相比使用别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率较高，其中非布司他为0.74/100例患者-年（95%CI：0.36-1.37），别嘌醇为0.60/100例患者-年（95%CI：0.16-1.53）。尚未确定非布司他与心血管血栓事件的因果关系。用药时注意监测心肌梗死和脑卒中的症状及体征。 3、对肝脏的影响： （1）已有患者服用非布司他后出现致死性和非致死性肝脏衰竭的上市后报告，尽管这些报告内确定它们之间因果关系的信息尚不充分。在随机对照研究中，观察到转氨酶可升高至正常范围值上限（ULN）的3倍以上（非布司他、别嘌醇治疗组的发生率分别为AST：2%，2%；ALT：3%，2%）。这些转氨酶升高无剂量-效应关系。 （2）首次使用非布司他之前患者应该进行一次肝功能测试（血清谷丙转氨酶[ALT]、天冬氨酸转移酶[AST]、碱性磷酸酶和总胆红素），将此结果作为基线水平。 （3）对报告有疲劳、食欲减退、右上腹不适、酱油色尿或黄疸等可能表明肝损害症状的患者应及时进行肝功能检测。在临床方面，如果患者被发现有肝功能异常（ALT超过参考范围上限的3倍以上），应该中止服药，并调查以确定可能的原因。非布司他不应该重新用于这些肝功能检查异常并没有其他合理解释的患者。 （4）若患者的血清ALT超过参考范围的3倍以上，并且其血清总胆红素超过参考范围的2倍以上，同时排除其他的病因，则该患者此时正处于严重的药物诱发性肝损害的危险之中，这些患者不应该再重新使用非布司他。对于那些血清ALT或胆红素升高幅度较小且有其他合理解释的患者来说，采用非布司他治疗需慎重。 4、继发性高尿酸血症：尚无本品应用于继发性高尿酸血症患者（包括器官移植受体）的研究，因此不建议将本品应用于尿酸盐大量升高的患者（如恶性疾病、Lesch-Nyhan综合征）。少数病例显示，尿中黄嘌呤浓度明显升高后可在泌尿道沉积。 5、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）孕妇：FDA妊娠安全分类为C类：在孕妇中未进行充分的对照研究。所以唯有确认潜在益处大于对胎儿风险时，妊娠期间才能使用非布司他。口服给予大鼠和家兔48mg/kg（按体表面积换算，分别相当于人用剂量80mg/d时血浆暴露量的40和51倍）非布司他时，在器官形成期未显示致畸性。然而，在器官形成期和哺乳期，大鼠口服剂量达到48mg/kg（按体表面积换算，相当于人用剂量80mg/d时血浆暴露量的40倍）时，可导致新生大鼠死亡率增高和减少新生大鼠体重增加。 （2）哺乳期妇女：对大鼠的研究发现非布司他可经乳汁排泄。但尚不知非布司他是否会经人乳排泄。由于很多药物可分泌到乳汁，因此哺乳期妇女应慎用本品。 6、儿童用药：尚未确定本品治疗18岁以下患者的安全性和有效性。 7、老年用药：老年患者无需调整剂量。据国外文献报道，在非布司他临床研究中，65岁及以上者占受试者总数的16%，75岁及以上者占4%。比较不同年龄组的受试者，在有效性和安全性方面无临床显著性差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年受试者（65岁及以上）多次口服非布司他后，Cmax、AUC24与年轻受试者（18-40岁）相似。 8、药物过量：对健康受试者的研究表明，在连续服用300mg/d的非布司他7天时未发现剂量限制性毒性。临床研究中尚无本品过量的报道。如病人服用本品过量应接受对症治疗以及支持疗法。

1、过敏反应：已知对其他唑类药物过敏者慎用本品。 2、疗程：静脉用药的疗程不宜超过6个月。 3、心血管系统： 伏立康唑与QTc间期延长有关。已有报道极少数使用本品的患者发生了尖端扭转型室性心动过速。这些患者通常伴有一些危险因素，例如曾经接受过具有心脏毒性的化疗药物、心肌病、低钾血症或同时使用其他可能会诱发尖端扭转型室性心动过速的药物。因此在伴有心律失常危险因素的患者中需慎用伏立康唑，例如： ·先天性或获得性QT间期延长 ·心肌病，特别是目前存在心力衰竭者 ·窦性心动过缓有症状的心率失常 ·同时使用已知能延长QTc间期的药物 ·在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应当监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱则应纠正。 一项研究表明：单次给予健康志愿者相当于4倍常规剂量的伏立康唑，未发现有受试者QTc间期超过500毫秒（注：可能因此发生临床不良事件（如心率失常）的阈值）。 4、静脉滴注相关反应：在伏立康唑静脉剂型使用过程中曾观察到静脉滴注相关反应，主要是潮红和恶心。应根据症状的轻重考虑是否停药。 5、肝毒性：在临床研究中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏反应并不常见（包括肝炎，胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭）。肝脏反应的病例主要发生在伴有严重基础疾病（主要为恶性血液病）的患者中。一过性肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其他确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。 6、监测肝功能：患者接受伏立康唑治疗时必须仔细监测肝毒性。临床监测应包括在开始伏立康唑治疗时进行肝功能实验室检查（特别是天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT））并且第一个月内至少每周检查一次。治疗时间应该越短越好，但在根据效益-风险评估后治疗继续的情况下，如果肝功检查未见改变，检查频率可以降为每月一次。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室评价（特别是肝功能检查和胆红素）。 如果肝功检查发现指标显著升高，除非医生评估患者的效益-风险后认为应该继续用药，否则均应该停用伏立康唑。 在儿童和成年人均需进行肝功能监测。 7、视觉不良反应：疗程超过28天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。有报道应用本品时发生视觉不良反应，包括视物模糊、视神经炎和视神经乳头水肿。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视野以及色觉。 8、肾脏不良反应：有报道重症患者应用本品时可能发生急性肾衰竭。接受伏立康唑治疗的患者有可能也同时合用具有肾毒性的药物或合并造成肾功能减退的其它疾病。 9、监测肾功能：用本品时需要监测肾功能，其中包括实验室检查，特别是血肌酐值。 10、监测胰腺功能：具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受过化疗，造血干细胞移植）的患者，尤其是儿童，在接受伏立康唑治疗期间应密切监测胰腺功能。在这种临床情况下可以考虑监测血清淀粉酶或脂肪酶。 11、皮肤不良反应：在治疗中罕有发生剥脱性皮肤反应者，如史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）。如果患者出现皮疹，则需严密观察。若皮损加重，必须停药。 此外，伏立康唑与光毒性和假性卟啉症有关。建议所有患者（包括儿童）在伏立康唑治疗期间避免日光直射，并且适当使用防护服和有高防晒因子（SPF）的防晒霜等措施。 12、长期治疗 对于180天（6个月）以上的长期暴露（治疗或预防），需仔细评估效益与风险平衡，因此，医生应该考虑是否有必要限制伏立康唑的暴露量。已有长期使用伏立康唑发生以下严重不良事件的报道： 在一些有光毒性反应的患者中，已有伏立康唑长期治疗患者发生皮肤鳞状细胞癌（SCC）的报道。如果患者发生光毒性反应，咨询各科室意见后应该考虑停用伏立康唑和使用替代抗真菌药物，并将患者转诊至皮肤科。为了对癌前病变进行早期诊断和管理，有光毒性相关病变发生却继续使用伏立康唑的情况下，需系统性和定期进行皮肤病变评估。如果确诊癌前病变或者皮肤鳞状细胞癌，应停用伏立康唑。 在移植患者中，已有非感染性骨膜炎合并氟化物和碱性磷酸酶升高的报道。如果患者出现与氟中毒或骨膜炎表现一致的骨骼疼痛和影像学表现，应停用伏立康唑。 13、儿童用药： 本品在2岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立。伏立康唑适用于年龄≥2岁的儿童患者。儿童和成年人均需监测肝功能。吸收不良和体重特别低的2岁到12岁以下儿童患者中，口服生物利用度有限。这种情况下，建议静脉应用伏立康唑。 儿童人群中的光毒性反应频率更高。由于据报告其会向SCC发展，因此必须对该患者人群采取严格的光保护措施。对于出现光老化损伤（例如雀斑样痣或雀斑）的儿童，建议避免阳光照射并进行皮肤病学随访（即使在停止治疗后）。 14、预防 如果发生治疗相关不良事件（肝脏毒性、光毒性及SCC等严重皮肤反应、严重或长期视觉障碍和骨膜炎），则必须考虑停用伏立康唑并使用替代抗真菌药物。 15、苯妥英（CYP2C9底物和强CYP450诱导剂） 本品应尽量避免与苯妥英合用，权衡利弊后必须同时应用时，建议密切监测苯妥英的浓度。 16、依非韦伦（CYP450诱导剂；CYP3A4抑制剂和底物） 伏立康唑与依非韦伦合用时，伏立康唑的剂量应当每12小时增加到400mg，而依非韦伦的剂量应当每24小时减少到300mg。 17、利福布汀（强CYP450诱导剂） 两者合用时需密切监测全血细胞计数以及利福布汀的不良反应。除非利大于弊，否则应避免同时应用这两种药物。 18、利托那韦（强CYP450诱导剂；CYP3A4抑制剂和底物） 伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦(100mg每日2次)合用，除非对患者的利益/风险评估证明应该使用伏立康唑。 19、依维莫司（CYP3A4底物，P-gp底物） 不推荐伏立康唑和依维莫司联合使用，因为伏立康唑预期会显著增加依维莫司的药物浓度。目前由于数据不足，尚无针对联合使用情况下的剂量推荐。 20、美沙酮(CYP3A4底物) 当与伏立康唑合用时，需要密切监测美沙酮的不良反应和毒性，包括QTc间期延长，因为与伏立康唑合用时，美沙酮的血药浓度会升高。可能需要降低美沙酮剂量。 21、短效阿片类药物（CYP3A4的底物） 与伏立康唑合用时，应考虑减少阿芬太尼、芬太尼和其它与阿芬太尼结构类似并且通过CYP3A4代谢的短效阿片类药物（如舒芬太尼）的剂量。当阿芬太尼与伏立康唑合用时，其半衰期延长4倍，一项独立研究显示，与伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC0-∞升高，因此有必要密切监测阿片类药物相关的不良反应（包括延长其呼吸监护期）。 22、长效阿片类药物（CYP3A4底物） 与伏立康唑合用时，应考虑降低羟考酮和其他通过CYP3A4代谢的长效阿片类药物（如氢可酮）的剂量，并密切监测阿片类药物相关的不良反应。 23、氟康唑（CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4抑制剂） 健康人群口服伏立康唑与口服氟康唑合用时，伏立康唑的Cmax和AUCτ显著增加。尚未确定降低伏立康唑和氟康唑剂量或给药频率以消除该影响的方法。在使用氟康唑后接着使用伏立康唑时，建议监测伏立康唑相关的不良反应。 24、钠含量：每瓶本品含217.6mg钠。在需要限钠饮食的患者要考虑这一点。 25、对驾驶和操作机器能力的影响 伏立康唑对驾驶和使用机器的能力可能有一定影响。本品可能会引起一过性的、可逆性的视觉改变，包括视物模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作，例如驾驶或操作机器。 26、胚胎-胎儿毒性 伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。 动物试验中，使用伏立康唑和致畸形，胚胎毒性，妊娠期延长，难产和胚胎死亡有关系。如在孕期使用伏立康唑,或在用药期间怀孕，应告知患者本品对胎儿的潜在危险。 27、实验室检查 使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。 患者处理应当包括实验室评价肾功能（尤其是血清肌酐）和肝功能（尤其是肝功能检查和胆红素）。 28、药物相关作用 见[药物相互作用]。