非布司他

欣杭 (拉考沙胺片)

本品主要成分为非布司他。

本品主要成分为拉考沙胺。化学名称：（R）-2-（乙酰基氨基）-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺分子式：C12H18N2O3分子量：250.30

徐州万邦金桥制药有限公司

江西青峰药业有限公司

国药准字H20130057

国药准字H20193022

本品适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

本品适用于16岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 非布司他片： 1、非布司他片的口服推荐剂量为40mg或80mg，每日一次。 2、推荐非布司他片的起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl（约360μmol/L），建议剂量增至80mg，每日一次。 3、给药时，无需考虑食物和抗酸剂的影响。 4、特殊人群： （1）肝功能不全者：轻、中度肝功能不全（Child-PughA、B级）的患者无需调整剂量。尚未进行重度肝功能不全者（Child-PughC级）使用非布司他的疗效及安全性研究，因此此类患者应慎用非布司他。 （2）肾功能不全者：轻、中度肾功能不全（Clcr<30-89ml/min）的患者无需调整剂量。推荐的非布司他起始剂量为40mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dl，建议剂量增至80mg，每日一次。尚无严重肾功能不全（Clcr<30ml/min）患者的充足研究数据，因此此类患者应慎用非布司他。 5、尿酸水平：在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6mg/dl）。 6、痛风发作：在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。

本品须每日服用二次(通常为早上一次，晚上一次)。推荐起始剂量为每次50mg、每日二次，一周后应增加至每次100mg、每日二次的初始治疗剂量。

本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。

1.对本品有效成份或本品中任何辅料过敏者禁用。2.已知有II度或III度房室传导阻滞者禁用维派特。

本品适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

本品适用于16岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗。

以下信息为国外文献报道： 1、临床试验经验由于临床试验是在广泛多样的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的某种药物的不良反应发生率不能与临床试验中的另一种药物进行直接比较，也不能反映临床实践中的发生率。在临床研究中，2757例痛风的高尿酸血症患者分别接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治疗。40mg剂量组中，559例患者治疗期6个月。80mg剂量组中，1377例患者治疗期6个月，674例患者治疗期1年，515例患者治疗期2年。 （1）常见不良反应：常见不良反应：非布司他治疗组发生率至少为1%，并且高于安慰剂组至少0.5%的不良反应。*根据肾功能不全的情况分别给予不同剂量的别嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mg1122例。导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能异常，中止治疗发生率分别为：非布司他40mg组1.8%、80mg组1.2%、别嘌醇组0.9%。除了表1中的不良反应，尽管头晕在非布司他治疗组中发生率超过了1%，但高于安慰剂组不足0.5%。 （2）偶见不良反应：在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，在给药剂量40-240mg范围内，以下不良反应在受试者中发生率低于1%： ①血液和淋巴系统：贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。 ②心脏：心绞痛、心房颤动/心房扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。 ③耳和迷路：耳聋、耳鸣、眩晕。 ④眼：视力模糊。 ⑤胃肠道：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃胀气、大便频繁、胃肠不适、胃炎、胃食管反流病、牙龈痛、咯血、胃酸过多、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。 ⑥全身和给药部位：虚弱、胸痛/胸部不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态异常、流行性感冒类症状、肿块、疼痛、口渴。 ⑦肝胆系统：胆结石/胆囊炎、肝脂肪变性、肝炎、肝肿大。 ⑧免疫系统：过敏反应。 ⑨感染：带状疱疹。 ⑩并发症：挫伤。 ?代谢及营养：厌食、食欲降低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖、高血脂、高甘油三酯血症、低钾血症、体重减轻/增加。 ?肌肉骨骼和结缔组织：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/抽搐/紧张/无力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 ?神经系统：味觉异常、平衡异常、脑血管意外、Guillain-Barr’e综合征、头痛、轻偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗死、昏睡、精神障碍、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。 ?精神疾病：烦躁、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲减退、神经过敏、急性焦虑症、人格改变。 ?泌尿系统：血尿症、肾结石、尿频、蛋白尿、肾功能衰竭、肾功能不全、尿急、尿失禁。 ?生殖系统和乳房：乳房疼痛、勃起功能障碍、男性乳房发育症。 ?呼吸、胸、纵隔：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻腔干燥、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道充血、喷嚏、咽喉发炎、上呼吸道感染。 ?皮肤及皮下组织：脱发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发颜色改变、毛发生长异常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素沉着、皮损、皮肤气味异常、荨麻疹。 ?血管：面红、热潮红、高血压、低血压。 （3）实验室指标：活化部分凝血活酶时间延长、肌酸升高、碳酸氢盐减少、钠增多、脑电图异常、血糖升高、胆固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、钾增多、促甲状腺激素升高、血小板计数降低、红细胞比容降低、血红蛋白降低、红细胞平均体积增加、红细胞减少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高、前列腺特异性抗原增加、尿量增多/减少、淋巴细胞计数减少、嗜中性粒细胞计数减少、白细胞升高/降低、凝血试验异常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原时间延长、管型尿、尿白细胞阳性、尿蛋白阳性。 （4）心血管风险在随机对照及长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在随机对照的Ⅲ期试验中，每100例患者一年APTC事件的发生率分别是：安慰剂组0（95%CI0.00-6.16）、非布司他40mg组0（95%CI0.00-1.08）、非布司他80mg组1.09（95%CI0.44-2.24）、别嘌醇组0.60（95%CI0.16-1.53）。在长期扩展性研究中，APTC事件的发生率分别是：非布司他80mg组0.97（95%CI0.57-1.56），和别嘌醇组0.58（95%CI0.02-3.24）。总之，相比别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率，但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。 2、产品上市后经验：对非布司他上市后使用中的不良反应进行了甄别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的，因此不可能准确评估其发生频率或判定其与药物的因果关系。 （1）肝胆异常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。 （2）免疫系统：过敏反应。 （3）肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解症。 （4）精神异常：包括攻击性倾向的精神病行为。 （5）泌尿系统：肾小管间质性肾炎。 （6）皮肤和皮下组织：全身性皮疹，StevensJohnson综合征，皮肤过敏反应。

安全性特征概述根据在1308例癫痫部分性发作患者中开展的联合治疗安慰剂对照临床试验的汇总分析结果，在随机分配接受本品或安慰剂的患者中，分别有619％和35.2％的患者报告了至少1例不良反应。本品治疗组最常报告的不良反应(≥10％)为头晕、头痛、恶心和复视。这些反应通常为轻至中度。一些反应与剂量相关，减少剂量后能够缓解。中枢神经系统和胃肠道不良反应的发生率和严重程度通常随时间延长而下降。在所有对照研究中,随机分配接受本品的患者出现不良反应导致的停药率为12.2％，随机分配接受安慰剂的患者为1.6％。导致停止本品治疗的最常见不良反应为头晕。在给予负荷剂量后，头晕等中枢神经系统不良反应的发生率可能升高。基于对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的非劣效单药治疗临床试验数据的分析，拉考沙胺的最常报告的不良反应(≥10％)为头痛和头晕。接受拉考沙胺治疗的患者中的因不良反应导致的停药率为10.6％，而接受卡马西平缓释剂治疗的患者中因不良反应导致的停药率为15.6％。不良反应列表下表列出了临床试验及上市后使用经验中报告的不良反应发生率。发生率定义如下，非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100至<1/10),不常见(≥1/1000至<1/100)，未知(根据可获得的数据，无法估计发生率)。在每个发生率组内，不良反应按严重性降序列出。特定的不良反应描述使用本品可引起剂量相关性PR间期延长。可能发生与PR间期延长相关的不良反应(例如房室传导阻滞、晕版、心动过缓)。在联合治疗临床试验中,癫病患者中报告的I度房室传导阻滞发生率不常见，200mg、400mg和600mg本品组和安慰剂组分别为0.7％、0％、0.5％和0％。这些研究中未观察到II度或以上的房室传导阻滞。但在上市后使用经验中，报告过本品治疗后出现的II度和III度房室传导阻滞。在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗临床试验中，拉考沙胺组与卡马西平组的PR间期延长程度相当。临床试验中，晕厥发生不常见。在接受本品(n=944)与安慰剂(n=364)治疗的癫痫患者之间，发生率无差异，分别为0.1％与0.3％。在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗临床试验中，7/444例(1.6％)的拉考沙胺组患者及,1/442例(0.2％)卡马西乎缓释剂组思者报告晕歌。短期临床试验中未报告房颤或房扑;但在开放性癌痫试验和上市后使用经验中报告过房颤或房扑。实验室检查异常在本品治疗癫痫部分性发作成人患者的对照试验中，观察到肝功能检测异常，这些患者正在接受1至3种合并使用的抗癫痫药物。本品治疗组患者ALT升高至≥3XULN的发生率为0.7％(7/935),而安慰剂组为0(0/356)。多器官超敏反应在接受某些抗癫痛药物治疗的患者中报告过多器官超敏反应(也称嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应)。这些反应的表现各异，但一般表现为发热和皮疹，且可能伴有不同器官系统受累。如果怀疑为多器首超敏反应，应停用拉考沙胺。儿童人群预计1618岁青少年中的不良反应发生率、类型和严重程度与成人相同。本品在16岁以下儿童中的安全性尚不明确。老年人群在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗研究中，老年患者(≥65岁)与拉考沙胶相关的不良反应类型似乎与小于65岁的患者相似。但老年患者中报告的跌倒、腹泻和震颤发生率高子(差异≥5％)较年轻的成年患者。与较年轻成年人群相比，老年患者中最常报告的心脏相关不良反应为I度房室传导阻滞，老年患者中拉考沙胺组报告率为4.8％(3/62)，而较年轻成年患者为1.6％(6/382)。老年患者中拉考沙胺组因不良事件停药率为21.0％(13/62)，而较年轻成年患者中为9.2％(35/382)。老年惠者与较年轻成年患者之间的这些差异与阳性对照组相似。疑似不良反应的报告在本品获得上市批准后，疑似不良反应的报告很重要。这可以持续监测本品的获益/风险比。要求医护专业人员通过相应的报告系统，报告疑似不良反应。

1、痛风发作：在服用非布司他的初期，经常出现痛风发作频率增加。这是因为血尿酸浓度降低，导致组织中沉积的尿酸盐动员。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止非布司他治疗。应根据患者的具体情况，对痛风进行相应治疗。 2、心血管事件：在随机对照研究中，相比使用别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率较高，其中非布司他为0.74/100例患者-年（95%CI：0.36-1.37），别嘌醇为0.60/100例患者-年（95%CI：0.16-1.53）。尚未确定非布司他与心血管血栓事件的因果关系。用药时注意监测心肌梗死和脑卒中的症状及体征。 3、对肝脏的影响： （1）已有患者服用非布司他后出现致死性和非致死性肝脏衰竭的上市后报告，尽管这些报告内确定它们之间因果关系的信息尚不充分。在随机对照研究中，观察到转氨酶可升高至正常范围值上限（ULN）的3倍以上（非布司他、别嘌醇治疗组的发生率分别为AST：2%，2%；ALT：3%，2%）。这些转氨酶升高无剂量-效应关系。 （2）首次使用非布司他之前患者应该进行一次肝功能测试（血清谷丙转氨酶[ALT]、天冬氨酸转移酶[AST]、碱性磷酸酶和总胆红素），将此结果作为基线水平。 （3）对报告有疲劳、食欲减退、右上腹不适、酱油色尿或黄疸等可能表明肝损害症状的患者应及时进行肝功能检测。在临床方面，如果患者被发现有肝功能异常（ALT超过参考范围上限的3倍以上），应该中止服药，并调查以确定可能的原因。非布司他不应该重新用于这些肝功能检查异常并没有其他合理解释的患者。 （4）若患者的血清ALT超过参考范围的3倍以上，并且其血清总胆红素超过参考范围的2倍以上，同时排除其他的病因，则该患者此时正处于严重的药物诱发性肝损害的危险之中，这些患者不应该再重新使用非布司他。对于那些血清ALT或胆红素升高幅度较小且有其他合理解释的患者来说，采用非布司他治疗需慎重。 4、继发性高尿酸血症：尚无本品应用于继发性高尿酸血症患者（包括器官移植受体）的研究，因此不建议将本品应用于尿酸盐大量升高的患者（如恶性疾病、Lesch-Nyhan综合征）。少数病例显示，尿中黄嘌呤浓度明显升高后可在泌尿道沉积。 5、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）孕妇：FDA妊娠安全分类为C类：在孕妇中未进行充分的对照研究。所以唯有确认潜在益处大于对胎儿风险时，妊娠期间才能使用非布司他。口服给予大鼠和家兔48mg/kg（按体表面积换算，分别相当于人用剂量80mg/d时血浆暴露量的40和51倍）非布司他时，在器官形成期未显示致畸性。然而，在器官形成期和哺乳期，大鼠口服剂量达到48mg/kg（按体表面积换算，相当于人用剂量80mg/d时血浆暴露量的40倍）时，可导致新生大鼠死亡率增高和减少新生大鼠体重增加。 （2）哺乳期妇女：对大鼠的研究发现非布司他可经乳汁排泄。但尚不知非布司他是否会经人乳排泄。由于很多药物可分泌到乳汁，因此哺乳期妇女应慎用本品。 6、儿童用药：尚未确定本品治疗18岁以下患者的安全性和有效性。 7、老年用药：老年患者无需调整剂量。据国外文献报道，在非布司他临床研究中，65岁及以上者占受试者总数的16%，75岁及以上者占4%。比较不同年龄组的受试者，在有效性和安全性方面无临床显著性差异，但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年受试者（65岁及以上）多次口服非布司他后，Cmax、AUC24与年轻受试者（18-40岁）相似。 8、药物过量：对健康受试者的研究表明，在连续服用300mg/d的非布司他7天时未发现剂量限制性毒性。临床研究中尚无本品过量的报道。如病人服用本品过量应接受对症治疗以及支持疗法。

自杀意念和行为在接受抗癫痫药物治疗的多种适应症的患者中，报告过自杀意念和行为。抗癫痫药物的随机、安慰剂对照试验荟萃分析也表明，自杀意念和行为的风险有小幅增。该风险的机制不明确，且现有数据不能排除拉考沙胺增加该风险的可能。因此,应监测患者是否有自杀意念和行为的迹象，并考虑给予适当的治疗。应告知患者(及患者的照顾者），如果出现自杀意念或行为的迹象，应寻求医学建议(参见[不良反应]）。心律和心脏传导临床研究中曾观察到使用本品后出现剂量相关的PR间期延长。本品应慎用于已知有传导问题、重度心脏疾病(例如心肌梗塞或心脏衰竭)、老年或联合使用可引起PR间期延长药物的患者。上市后使用经验中报告过II度或以上房室传导阻滯。在本品治疗癲痫患者的安慰剂对照试验中，无房颤或房扑报告;但在开放性癫痛试验和上市后使用经验中有房颤和房扑报告(参见[不良反应])。应让患者认识到II度或I度以上的房室传导阻滯症状(例如脉搏减慢或不规则、头重脚轻和昏厥感)及房颤和房扑的症状(例如心悸、脉搏快或不规则、气促)。应告知患者,,如果发生这些症状，应寻求医学建议。头晕本品治疗可引起头晕，从而可能增加意外受伤或拌倒的发生率。因此，应告知患者在熟悉本品的潜在影响之前须谨慎使用(参见[不良反应])。对驾驶和操作机械能力的影响本品对驾驶和操作机械的能力有轻至中度影响。本品治疗可引起头晕或视力模糊。因此，应告知患者，不要驾驶或操作其他有潜在危害的机械。